202845. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ftálazin-ecetsavészter-származékok előállítására
1 HU 202 845 B 2 A találmány ftálazin-ecetsavészter-származékok előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik. A ftálazin-ecetsavészter-származékok a (IV) általános képletnek felelnek meg, amelyben R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport. A találmány szerinti eljárás során új (I) általános képletű 1 -hidrazino-1,2,3,4-tetrahidro4-oxo-1 -ftálazin-ecetsav közbenső termékként keletkezik és a (IV) általános képletű ftálazin-ecetsavészter-származékok előállításához kerül felhasználásra. A (IV) általános képletű vegy ületek bizonyos heterociklusos oxo-ftálazinil-ecetsavak és ezek észterei előállítására használhatók fel. Ezek elsősorban az (V) általános képletű heterociklusos oxo-ftálazinil-ecetsavak és észtereik, e képletben X oxigén- vagy kénatom, Z kovalens kötés, -0-, -S-, -NH- vagy -CH2 csoport; Rj hidrogénatom vagy prekurzor-csoport; R2 heterociklusos csoport, R3 és R, hidrogénatom vagy egyező vagy különböző szubsztituens, és R5 hidrogénatom vagy metilcsoport, valamint gyógyszerészetileg elfogadható sóik, melyek hasznos aldózreduktáz inhibitorok és a 222,576. számú európai szabadalmi bejelentésben kerültek nyilvánosságra. Ebben a szabadalmi bejelentésben eljárást is ismertetnek bizonyos ftálazin-ecetsavészterek előállítására, amely abban áll, hogy bizonyos ftálsavanhidrideket (etoxikarbonil-metilén)-trifenil-foszforánnal vagy (metoxi-karbonil-metilén)-trifenil-foszforánnal reagáltatnak Wittig-reakcióban és utána a keletkező ecetsavészter-származékokat hidrazinnal reagáltatják, előnyösen vizes oldószerben 40 *C és 120 “C közötti hőmérsékleten. (Z)-3-oxo-l(3H)-izobenzofuranilidón-ecetsavat ftálsavanhidridből lehet előállítani ftálsavanhidridnek kálium-acetáttal és ecetsavanhidriddel való reakciója útján Schröder, H. E. és munkatársai által a J. Amer. Chem. Soc., 78,446 (1956) irodalmi helyen ismertetett módon. Bizonyos ftalazonokat úgy állítanak elő, hogy a megfelelő orto-ftálaldehid-savat vagy ftalonsavat hidrazinnal reagáltatják Vaughan, W. R. és Baird, Jr., S. L., által aJ. Amer. Chem. Soc., 68,1314 (1946) irodalmi helyen leírt módszerrel. Földeák, S. és munkatársai a Chemical Abstracts 72; 100626p (1970), Khim.-Farm. Zh, 3(12), 5 (1969) irodalmi helyen eljárást ismertetnek 4(3H)-ftalazon-l-ecetsav előállítására, amely abban áll, hogy (Z)-3-oxo-l(3H)-izobenzo-furanilidén-ecetsavat együtt melegítenek 2 óra hosszat N2H2-H2S04-val vizes KHC03-oldatban. A (IV) általános képletű ftálazin-ecetsavésztcr-származékokat, e képletben R jelentése 1-4 szénatomos aikilcsoport, úgy állítjuk elő, hogy valamely (III) képletű (Z)-3-oxo-l(3H)-izobenzo-furanilidcn-ecetsavat hidrazinnal reagáltatunk oldószer jelenlétében és a kapott (I) képletű, új l-hidrazino-l,2,3,4-tctrahidro-4-oxo-l-ftálazin-ecetsav és (II) képletű 3,4-dihidro4-oxo- 1-ftálazin-ecetsav elegyét savval reagáltatjuk oldószer jelenlétében, amelynek során az l-hidrazino-l,2,3,4-tetrahidro4-oxo-1 -ftálazin-ecetsavat 3,4-dihidro-4-oxo-1 - -ftálazin-ecetsavvá alakítjuk, majd a 3,4-díhidro4-oxo-ftálazin-ecetsavat savval reagáltatjuk ROH általános képletű alkohol jelenlétében, amelyben R jelentése a fenti és a kapott (IV) általános képletű vegyületet elkülönítjük. Az eljárás előnye a fenti ismert eljárásokhoz képest az, hogy a robbanásveszélyes hidrazinnal való reakció alacsonyabb hőmérsékleten, előnyösen 40 °C alatt zajlik le. A találmány szerinti eljárás során az (I) képletű új közbenső vegyületet is előállítjuk, amely abban áll, hogy a (III) képletű (Z)-3-oxo-l(3H)-izobenzo-furanilidén-ecetsavat hidrazinnal reagáltatjuk oldószer jelenlétében. A találmány megvalósítása során a 3,4-dihídro4- -oxo-1-ftálazin-ecetsavat is előállítjuk, amely sav a (II) képletnek felel meg, oly módon, hogy a) (III) képletű (Z)-3-oxo-l(3H)-izobenzo-furanüidén-ecetsavat hidrazinnal reagáltatunk oldószer jelenlétében, majd a kapott b) (I) és (II) képletű vegyületek elegyét savval reagáltatjuk. A találmány szerinti eljárással előállított ftálazin-ecetsavésztereket közbenső termékekként használjuk fel bizonyos heterociklusos oxo-ftálazinil-ecetsavak és észtereik, így az előzőekben említett (V) általános képletű vegyületek előállításához. A találmány szerinti teljes eljárás az 1-4 reakciólépéseket foglalja magában, amelyeket az A) reakcióvázlaton mutatunk be. A (III) kiindulási vegyületet ftálsavanhidridből, ecetsavanhidridből és kálium-acetátból állítjuk "elő Schröder és munkatársai J. Amer. Chem. Soc., 78,446 (1956) irodalmi helyen leírt módszerét követve. Az 1. reakciólépésben (III) képletű (Z)-3-oxo-l(3H)-izobenzo-furanilidén-ecetsavat reagáltatunk szuszpenzió formában lévő hidrazinnal valamely oldószer jelenlétében. Alkalmas oldószerek azok lehetnek, amelyekben a reagensek legalább részben oldhatók. Előnyös oldószerekként használhatók a rövid szénláncú alkanolok, amelyek közül legelőnyösebb az etanol. Magától értetődik természetesen, hogy más, a szakterületen ismert oldószerek is alkalmazhatók, ha a reakcióval szemben közömbösek. Az is előnyös, ha 2 mólegyenértéknyi hidrazint használunk a reakcióban. A reakcióhőmérséiclct emelkedik az exoterm reakció miatt. Emiatt a nem kívánt pirazolon-hidrazid keletkezésének a csökkentésére és a hidrazin explozív tulajdonsága miatt előnyös, ha a reakcióhőmérsékletet úgy szabályozzuk, hogy 40 °C alatt maradjon. Még előnyösebb, ha a reakcióhőmérsékletet körülbelül 20 "C és 30 ‘C között tartjuk, de a legelőnyösebb hőmérséklet 25 "C és 30 *C között van. Az 1. lépés eredményeként (II) képletű 3,4-dihidro4- -oxo-l-ftálazin-ecetsav és (I) képletű új 1-hidrazino-l,2,3,4-tetrahidro4-oxo-l-ftálazin-ecetsav elegye keletkezik, amelyet szűréssel elkülöníthetünk, az elkülönített elegyet mossuk és szárítjuk a szakterületen ismert hagyományos módszerekkel és így az elegyet szilárd anyag formájában kapjuk. Jóllehet bizonyos elválasztási körülmények között hidrazin szabadul fel az (I) képletű vegyületből, amely a (II) képletű vegyület keletkezéséhez vezet, de az új 1 -hidrazino-1,2,3,4-tetrahidro4-oxo-ftálazin-ecetsav is felhasználható a kívánt (IV) általános képletű észter előállításánál. Ezt az (I) képletű vegyületet nem szükséges elkülöníteni az elegyben lévő (II) képletű 3,4-dihidro-4-oxo-ftálazin-ecetsavtól, sőt jelenléte előnyös a találmány szerinti eljárás során. Az itt leírt körülmények szerint, ha (III) képletű (Z)-3-oxo-1 (3H)-izobenzo-furanilidén-ecetsavat reagáltatunk hidrazinnal, az elegy > 80% (I) képletű vegyületet és < 20% (II) képletű vegyületet tartalmaz nagy teljesítményű NMR vizsgálat alapján. Miután az (I) és (II) képletű vegy ületeket előállítottuk az 1. reakciólépés szerint, a találmány szerinti eljárást 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
