202845. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ftálazin-ecetsavészter-származékok előállítására
3 HU 202 845 B 4 bemutató reakcióvázlat elágazik két alternatív útra, mégpedig az A) reakcióvázlaton bemutatott 2. és 4. vagy a 3. és 4. reakciólépésekre. A 2. és 4. lépéseket magában foglaló út szerint a (II) képietil 3,4-dihidro-4-oxo-ftálazin-ecetsav és az (I) képletű l-hidrazino-l,2,3,4-tetrahidro-4-oxo-l-ftálazin- - ecetsav elegyét feloldjuk vízben vagy vizes NaOH-oldatban körülbelül 40 ’C-on, utána az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük és megsavanyítjuk, előnyösen hidrogénklorid-oldattal, annak érdekében, hogy átalakítsuk a hidrazino-adduktumot 3,4-dihidro-4-oxo-l-ftálazin- - ecetsavvá, a (II) képletű vegyületté. A csapadékképződést követően, amely a sav hozzáadása után kezdődik, a terméket szilárd anyagként elkülönítjük szokványos módszerekkel, így szűréssel, utána mossuk és szárítjuk. A keletkező (II) képletű 3,4-dihidro-4-oxo-l-ftáIazin-ecetsavat ezután savval reagáltatjuk ROH oldószer jelenlétében, amelyben R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, a (IV) általános képletnek megfelelő észter előállítása érdekében. Az alkalmazott sav előnyösen vízmentes hidrogénklorid. Még előnyösebb, ha a rcakcióelegyet az alkohol oldószer visszafolyatási hőmérsékletére melegítjük és körülbelül 1,0 mólegyenértéknyi vízmentes hidrogénkloridot adunk hozzá. Különösen előnyös, ha oldószerként metanolt vagy etanolt alkalmazunk. Az eljárás során alkalmazott és a leírásban, valamint az igénypontokban említett etanol abszolút etanol vagy más kereskedelmi forgalomban lévő, így 2B etanol lehet. Más változatban az (I) képletű 1-hidrazino-l,2,3,4- -tetrahidro-4-oxo-l-ftálazin-ecctsav és a (II) képletű 3.4- dihidro-4-oxo-l-ftálazin-ecetsav elegyét a savval R’OH általános képletű oldószer jelenlétében reagál latjuk, amelyben R’jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport. Ez a reakció, amelyet a 3. lépés szemléltet az A) reakcióvázlaton, termékként 3,4-dihidro-4-oxo-l-ftálazinecetsav [(II) képletű vegyület] és a (IV’) általános képletű észter elegyét eredményezi. Mivel számos (IV’) általános képletnek megfelelő észter keletkezhet e reakció eredményeként, ezért előnyös, ha olyan megfelelő oldószert választunk, amely a kívánt (IV) képletű észtert eredményezi. Éppen ezért előnyös, ha olyan R’OH általános képletű oldószert használunk ennél a reakciónál, amelyben R’ megfelel a (IV) általános képletű észter R jelentésének. Ebben az esetben további lépésekre nincs szükség a (II) képletű 3.4- dihidno-4-oxo-l-ftálazin-ecetsav eltávolítására a (IV’) általános képletnek megfelelő észter mellől. Ebben az esetben is előnyös, ha vízmentes hidrogénkloridot használunk a 3. lépésben. Elsősorban előnyös, ha körülbelül 0,1 mólegyenértéknyi vízmentes hidrogénkloridot használunk és a reakcióelegyct az oldószer visszafolyatási hőmérsékletén melegítjük. Még előnyösebb, ha metanolt vagy etanolt használunk oldószerként. Abban az esetben, ha R’jelentése megegyezik R jelentésével, akkor a (II) képletű vegyület és a (IV’) képletű vegyület elegyét, amelyet a 3. rcakciólépésbcn állítottunk elő, nem szükséges elkülönítenünk, hanem ehelyett további savval reagáltatjuk ugyanabban az oldószerben. Ebben az esetben is előnyös, ha vízmentes hidrogénkloridot használunk oldószerként. Még előnyösebb, ha körülbelül 1,0 mólegyenértéknyi további vízmentes hidrogénkloridot adagolunk az elegyhez és a reakcióelcgyet az oldószer visszafolyatási hőmérsékletén melegítjük. Az észtert ezután szokványos módszerekkel, így szűréssel, elkülönítjük, mossuk és szárítjuk. Szükséges vagy kívánt esetben a keletkező szilárd anyagot tovább tisztíthatjuk szokványos módszerekkel. így például a szilárd terméket péppé alakítjuk vízben, utána szűrjük, a vizes szűrletet kloroformmal extraháljuk és a kivonatot egyesítjük a szűrőpogácsával. A kloroformos oldatot ezután Darco-szenes kezelésnek vetjük alá, körülbelül 60- 64 ’C-on bepároljuk és hexán hozzáadásával szuszpenzióvá alakítj uk az anyagot. A szuszpenziót ezután körülbelül 25 ‘C-ra hűtjük és állni hagyjuk. A kivált szilárd anyagot szokványos módon, így szűréssel elkülönítjük, utána mossuk és szárítjuk, ily módon szilárd anyagként kapjuk az észtert. Abban az esetben, ha R’ jelentése nem egyezik R jelentésével, akkor a (II) és (IV’) képletű vegyületeket el kell különíteni egymástól valamely, a szakterületen ismert szétválasztó módszerrel. Ezután az elkülönített (II) képletű 3,4-dihidro-4-oxo-l-ftálazin-ecetsavat savval reagáltatjuk valamely ROH általános képletű előzőekben leírt oldószerben és így a megfelelő (IV) általános képletű észterhez jutunk. A következő példák a találmány szerinti eljárás bemutatására szolgálnak, de a találmány oltalmi köre nem korlátozódik csupán a példákban leírt megoldásokra. Mágneses magrczonanciás (NMR) módszert használtunk mérésre dcutérium-dimetil-szulfoxidban (DMSO-dj és a csúcsok helyzetét ppm-ben adjuk meg ereszkedő irányban a tetrametil-szilántól. A csúcsok formáját a következő betűkkel jelöljük: s, singulett; L triplett; q, kvartett; m, mulliplet. A. előállítás (Z)-3-oxo-l(3H)-izobenzofuranilidén-ecetsav 402 ml (4,26 mól) ecctsavanhidridhez hozzáadunk 150,0g(l,01 mól)ftálsavanhidridetés 124g(l,26mól) kálium-acetátot egy 2 literes 3-nyakú lombikban. A keletkező szuszpenziót 130-135 °C-on melegítjük 1 óra hosszat, majd még 20 percig, utána 75-80 *C-ra hűtjük és 1500 ml toluolt adunk hozzá. A szuszpenziót 30 "C-ra engedjük lehűlni és 1 óra hosszat állni hagyjuk. A szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, 300 ml metilén-kloriddal mossuk és levegőn szárítjuk. A szárított szilárd anyagot péppé alakítjuk 1500 ml vízben 20-25 *C-on, 1 óra hosszat állni hagyjuk, és kemencében szárítjuk 50 ’C-on éjszakán át levegőkeveréssel. Ily módon 100,0 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 52%. Op.: 245-250 ’C. NMR (DMSO-d^, 60mHz): 5 7,68-8,5 (m, 4, AR-H); H 6,33 (s,l, >=C). 1. példa 3,4-dihidro-4-oxo-l -flálazin-ecetsav és 1 -hidrazino-1,2,3,4-tetrahidro-4-oxo-l -ftálazin-ecetsav A.(i) Egy 500 ml-es gömblombikban lévő 250 ml etanolhoz (2B) hozzáadunk 25 g (132 mmól) (Z)-3-oxo-l(3H)-izobcnzofuranilidén-ecetsavaL A keletkező szuszpenzióhoz ezután hozzáadunk 11,8 ml (132 mmól) 54%-os ctanolos (2B) hidrazin-oldatot 25 ’C-on 10 perc alatt. A reakcióelcgyet 30 percig keverjük és egy mintát megvizsgálunk az elegyből vékonyrétegkromatográfiával (TLC). Az eluálást 4:1:2 arányú kloroform/metanol/ccctsav-rendszerrel végezzük. A vizsgálat szerint két tennék keletkezett. A rcakcióelegyet szűrjük, a ki5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
