202843. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-helyzetben heterociklusos csoporttal szubsztituált tolunitrilek és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 HU 202 843 B 6 szerészetileg elfogadható sóik, amelyekben R | és R j jelentése hidrogénatom, R \ jelentése 3- vagy 4-piridilcsoport, p-ciano-fenil-csoport vagy p-ciano-benzil-csoport. Az (I) vagy (II)—(IV) általános képletű vegyületeket a találmány szerinti eljárással az alábbiak szerint állítjuk elő: a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben W jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 1 -imidazolil-csoport vagy 1- -triazolil-csoport, egy (VII) általános képletű vegyületet, ahol az általános képletben W’ jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 1-imidazolil-csoport vagy 1- -triazolil-csoport, vagy ezek N-védett származéka, reagáltatunk egy (VIII) általános képletű vegyülettel, ahol R, Ro és R2 jelentése a fenti, és X halogénatom, vagy b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben W jelentése 3-piridil-csoport, egy (IX) általános képletű vegyületet, ahol az általános képletben W’ jelentése 3-piridil-csoport, X jelentése halogénatom, és R és Ro jelentése a fent megadott, és Rí jelentése a fent, az (I) általános képletű vegyületie megadott, dehalogénezünk, vagy c) egy (XI) általános képletű vegyületet, ahol R, Ro és W jelentése a fent megadott, kondenzáltatunk az R2 csoport reaktív származékával, vagy R! és R2 reaktív bifunkcionális származékával, ha Rí és R2 együttesen adott esetben kondenzált benzolgyűrűt tartalmazó 4-6 szénatomos, egyenes láncú alkiléncsoport, vagy d) a (XII) általános képletű vegyület R5 csoportját, ahol W, R, R„, Rj és R2 jelentése a fent megadott, és Rs karbamoil-, N-(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, aminocsoport vagy halogénatom, cianocsoporttá alakítjuk, és/vagy- olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R2 hidroxi-fenil-csoport, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R2 1-4 szénatomos alkoxi-fenil-csoport, éterhasító szerrel reagáltatunk, és/vagy- olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R2 fenilcsoport, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R2 halogén-fenil-csoport, redukálunk, és/vagy- olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rí és R2 együttesen di(hidroxi-fenil)-(l-4 szénatomos)-alkilidén-csoportot alkot, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol Rí és R2 együttesen di[(l—4 szénatomos alkoxi)-fenil]-(l—4 szénatomos)-alkilidén-csoportot alkot, éter-hasító szerrel reagáltatunk, és/vagy egy szabad vegyület sójává alakítunk, és/vagy egy sót szabad vegyületté vagy másik sóvá alakítunk, és/vagy egy racemátot optikai izomerekké rezolválunk. A kiindulási anyagokban, amelyeket a találmány szerinti eljárással a fenti leírt módon a kívánt termékké alakítunk, jelenlévő funkciós csoportokat, mint például karboxiicsoportot, aminocsoportot (gyűrűben NH csoportként) és hidroxil-csoportokat kívánt esetben megfelelő, a szerves kémiai gyakorlatban általánosan alkalmazott védőcsoporttal látjuk el. Védett karboxilcsoportok, aminocsoportok és hidroxilcsoportok azok a csoportok, amelyeket enyhe reakciókörülmények között szabad karboxilcsoporttá, aminocsoporttá és hidroxilcsoporttá alakíthatunk anélkül, hogy a molekula vázát károsítanánk vagy bármilyen káros mellékreakció történne. A védőcsoportok bevezetésének célja a funkciós csoportok nem kívánt reakcióktól való megvédése a kívánt találmány szerinti reakciók végrehajtásának körülményei között. A funkciós védőcsoport alkalmazásának szükségessége egy adott reakció körülményei között a szakirodalomban jártas szakember előtt ismert és függ a védendő funkciós csoporttól (karboxilcsoport, aminocsoport stb), a molekula szerkezetétől és stabilitásától, amelyben a funkciós csoport található, valamiint a reakció körülményeitől. Ismert ilyen feltételeket kielégítő funkciós csoport védőcsoportok leírása és bevezetésük aljárása található például J. F. W. McOmie „Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London, New York, 1973. c. könyvében; T. W. Greene, „Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley, New York, 1984. c. könyvében. A fenti eljárásokban leírt reaktív R! és R2 származékok olyan alkilcsoportok lehetnek, amelyek hasadócsoporttal, előnyösen kis szénatomszámú alkil- vagy aril-szulfiloxi-csoporűal, például meziloxicsoporttal, toluol-szulfoniloxi-csoporttal vagy halogénatommal, például fluoratommal, klóratommal, brómatommal vagy jóda tómmal szubsztituáltak. Az a) eljárás szerinti kondenzációs reakciót a szakirodalomban ismert, szokásos N-alkilezési eljárásoknak megfelelően hajtjuk végre; vagy önmagában vagy bázis, mint például trietilamin vagy piridin jelenlétében végezzük inert oldószerben, mint például diklórmetánban. A reakciót szobahőmérsékleten vagy az alkalmazott oldószer forráspontja körüli hőmérsékleten végezzük. A (VII) általános képletű vegyület N-védett származékát különösen abban az esetben alkalmazzuk, amikor olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyekben W jelentése 1 -imidazolil-csoport, vagy kis szénatomszámú alkilcsoporttal szubsztituált imidazolil-csoport. Védett imidazolilvegyület alkalmazása esetében az alkilezés a második nem védett nitrogénatomon történik. Először egy kvatemer ammónium vegyület képződik, amelyről előnyösen szimultán, a termék izolálása előtt in situ a védőcsoportot eltávolítjuk. A (VB) általános képletű imidazol vagy triazol kiindulási anyagokat a szakirodalomban ismert módszerek szerint állítjuk elő. A (VIII) általános képletű karbinol vegyület reaktív észterszármazékait képviselő nitril-szubsztituált kiindulási anyagok ugyancsak a szakirodalomban ismert vegyületek vagy szakirodalomban leírt, például az alább felsorolt példákban ismertetett eljárások szerint előállítható anyagok. Például a halogénatommal szubsztituált kiindulási anyagok az alább bemutatott reakciósor szc-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
