202843. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-helyzetben heterociklusos csoporttal szubsztituált tolunitrilek és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 HU 202 843 B 8 rint állíthatók elő (ahol tBu jelentése tere-butil-csöpört) a szakirodalomban leírt és a példákban ismertetett alkalmas reakciókörülmények alkalmazásával. A (XIV) általános képletű kiindulási anyagok alkalmas aldehidek vagy ketonok, amelyekben 1^ és R2 jelentése a fenti az (I) általános képletre megadott Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Rj jelentése hidrogénatom, és R2 jelentése ciano-fenil-csoport előállításához alkalmazott (XV) általános képletű közbenső terméket előnyösen lítium-organofém (XHI) általános képletű raktáns és etilformiát [a (XIV) általános képletű vegyület helyett] reakciójával állíthatjuk elő a fenti reakcióséma szerint Megjegyzendő, hogy a fenti (XIII) általános képletű vegyületben a (XIX) képletű szubsztituens cianocsoporttal vagy más kondenzációs reakcióra alkalmas vagy szakirodalomban ismert és cianocsoporttá alakítható funkciós csoporttal is helyettesíthető. Ilyen csoportokat írtunk le a d) eljárásban [R5 jelentése a (XII) általános képletben], A b) eljárás szerint az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására alkalmas dehalogénezési eljárást, amelyekben W jelentése piridi le söpört vagy alkalmasan kis szénatomszámú alkilcsoporttal szubsztituáll piridil-csoport, előnyösen cink és ecetsav alkalmazásával hajtjuk végre. Más eljárás szerint tributil-ón-hidridet vagy alumínium-amalgámot alkalmazunk reaktánsként ebben a reakcióban. A (IX) általános képletű kiindulási halogenideket alkoholból halogénező szerrel, például az a) pontban leírt eljárás szerinti tionilkloriddal állíthatjuk elő. Az alkoholt pedig a (XHI) általános képletű vagy hasonló vegyület és megfelelő (XVII) általános képletű aldehid vagy keton, amelyben R! és R2 jelentése megfelel a fent, az (I) általános képlettel kapcsolatban megadottnak és W” jelentése 3-piridil-csoport, kondenzációs reakciójával állíthatjuk elő. A c) eljárás szerinti kondenzációs reakciót a helyettesítési reakciókban a szakirodalomban általában alkalmazott reakciókörülmények között hajthatjuk végre. Például halogéncsoport, kis szénatomszámú alkil- vagy aril-szulfoniloxi-csoport hasadó csoportok helyettesítésével, először erősen bázikus reagens, mint például lítium-diizopropil-amid, alkálifém hidrid, alkálifém alkoxid, mint például kálium-t-butoxid, vagy erősen bázikus tercier amin, mint például l,4-diaza-bicikk)(4.3.0)-non-5-én (DEN) segítségével, előnyösen inert, például nitrogén atmoszférában, poláros oldószerben, például dimetilformamidban karbaniont képezve. Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben az általános képletben R! és/vagy R2 jelentése p-ciano-fenil-csoport alkalmas reaktív számiazékként p-fluor-benzonitrilt alkalmazhatunk. Azon vegyületek esetében, amelyekben R! vagy R2 jelentése (kis szénatomszámú alkil-, aril- vagy aril-kis szénatomszámú alkil)-tio-csoport, alkalmas reaktív származékként a megfelelő diszulfidok, mint például a difenil-diszulfid vagy dimetil-diszulfid alkalmazhatók. A d) pont szerinti találmány szerinti eljárást a szakirodalomban leírt nitril- csoport bevezetésére alkalmas eljárásoknak megfelelően hajtjuk végre. A (XII) általános képletű vegyületben R5 csoport vagy gyök, amely cianocsoporttá alakítható lehet például hidrogénatom, észterré alakított hidroxilcsoport, halogénatom, különösen klóratom, brómatom vagy jódatom, vagy szulfonilcsoport, például p-toluol-szulfonil-csoport, benzolszulfonil-csoport vagy meziloxi-csoport, funkciós csoporttá alakított karboxilcsoport, karboxilcsoport, szulfocsöpört, aminocsöpört, például karbamoil-csoport, kis szénatomszámú alkil-karbamoil-csoport, például t-butil-karbamoil-csoport, vagy haloformil-csoport, például klór- vagy brőm-formil-csoport, formilcsoport, funkciós csoporttá alakított formilcsoport mint például hidroxi-imino-metil-csoport vagy halo-magnézium-csoport mint például jód-, bróm- vagy klór-magnézium-csoport. Az (I) általános képletű [vagy (IIMVI) általános képletű] vegyületeket a találmány szerinti eljárással az alábbi átalakítások végrehajtásával állíthatjuk elő: A (XII) általános képletű vegyület, amelyben R5 jelentése hidrogénatom megfelelő (I) általános képletű nitrillé történő átalakítását példád C. Friedei, F. M. Crafts és P. Karrer ismert eljárásával végezhetjük. A vegyületet klórciánnal (C1CN) vagy brómciánnal reagáltatjuk. Továbbá előállíthatjuk J. Houben és F. Fisher eljárása szerint a vegyületet például triklór-acetonitrillel reagáltatva. Előnyösen a szokásosan alkalmazott alumíniumklorid katalizátort alkalmazzuk a reakciókban és a felszabaduló hidrogénkloridot vagy hidrogénbromidot a reakcióelegyből bázis, például előnyösen egy amin, mint például trietilamin vagy piridin hozzáadásával távolijuk el. A (XII) általános képletű vegyület, amelyben R5 jelentése halogénatom, például klóratom, brómatom vagy jódatom, a megfelelő (I) általános képletű nitrillé alakíthatjuk például cianid só, különösen nátriumcianid vagy káliumcianid vagy előnyösen réz(I) cinaid alkalmazásával. A reakcióban előnyösen alkalmazható oldószerek a piridin, kinolin, dimetilformamid, l-metiI-2-pirrolidinon és hexametil-foszfortriamid. A reakciót előnyösen magas hőmérsékleten, a reakcióelegy forráspont hőmér sékleten végezzük. A (XII) általános képletű vegyület, amelyben R5 jelentése szulfonil-oxi-csoport például p-toluolszulfoniloxi-csoport, benzolszulfoniloxi-csoport vagy meziloxi-csoport, (I) általános képletű nitrillé történő átalakítását például alkálifém-cianiddal, előnyösen nátriumcianiddal vagy káliumé ianiddal történő reakcióval végezzük. A reakciót előnyösen magas hőmérsékleten, például a reakcióelegy visszafolyás melletti forráshőmérsékleten végezzük. A (XII) általános képletű vegyületeket, amelyekben R5 jelentése aminocsoport (I) általános képletű nitrillé például az aminovegyületből fémnitrittel, előnyösen káliumnitrittel diazónium sót képezve, majd a diazónium sót ismert Sandmeyer reakcióban in situ például réz(I)cinaiddal vagy cianid komplexszel, előnyösen káliumréz(I)-ammóniumcianiddal, vagy frissen leválasztott fémtézpor és alkálifém cianid, például káliumcianid vagy nátriumcianid elegyével reagáltatva alakíthatjuk át A (XII) általános képletű vegyületeket amelyekben R5 jelentése karboxilcsoport az (I) általános képletű nitril vegyületté, például klór-szulfonil-izocianáttal, például dimetilformamidban reagáltatva, például R. Graf, Angew. Chem. 80, (1968) eljárása szerint alakíthatjuk át A (XII) általános képletű vegyület, amelyben R5 jelentése karboxilcsoport valamely reaktív származéka 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
