202843. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-helyzetben heterociklusos csoporttal szubsztituált tolunitrilek és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 HU 202 843 B 4 Az in vivo aromatáz inhibiáió kativitást például az alábbi módon is kimutattuk; Androsztén-diont (30 mg/kg szubkután) egymagában és a vizsgált aromatáz inhibitor anyaggal együtt (orálisan vagy szubkután) adagoltuk fejletlen nőstény patkányoknak 4 napon át napi egy dózisban. A negyedik nap után a patkányokat megöltük, méhüket eltávolítottak és megmértük. Az aromatáz inhibitáló hatást azzal mérhetjük, milyen mértékű a méh egyedül androszteronadagolás által kiváltott megnagyobbodásának csökkenése az aromatázi inhibitorral való együttes adagolás esetében. A rákellenes, különösen ösztrogén-függő rákellenes hatást in vivo például dimetilbenz-antracénnel (DMB A) nőstény Sprague-Dawley patkányokban inkubált emlőrákok segítségével a Proc. Soc. Exp. bioi. Med. 160, 296-301 (1979) közlemény szerinti eljárással határozhatjuk meg. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a kifejlődött tumorvisszafejlődést vagy új tumor kifejlődésének elmaradását napi körülbelül 0,1 mg/kg p.o. vagy e feletti dózisban adagolva idézik elő. Ezen túlmenően a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek teljesen mentesek a koleszterol oldallánc hasadását inhibiáió hatástól és nem okoznak mellékvese túltengést (hypertrophiát) aromatáz inhibiálásra elegendő nagyságú dózisban adagolva. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek, mivel szelektív aromatáz inhibiáió hatással rendelkeznek, alkalmasak emlősökben ösztrogén bioszintézis inhibiálására és ezzel összefüggő ösztrogén-függő betegségek, mint például emlőrák (emlő karcinóma), endmetritis (méhbelhártya gyulladás), nőstények méhbelhártya rákos megbetegedése, idő előtti vajúdás, valamint hímekben gynaecomastia (nőies emlő kifejlődése) kezelésére. További, a találmány szerinti eljárással előállított előnyös vegyületek a (II) általános képletű anyagok, ahol az általános képletben R; jelentése hidrogénatom, R> jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, piridilcsoport, ticnilcsoport vág benzilcsoport; vagy ciano-(l-4 szénatomos)-alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxicsoporttal, halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal monoszubsztituált fenilcsoport, vagy a fenilgyűrűn ciano- vagy hidroxicsoporttal monoszubsztituált benzilcsoport, vagy R i és R 2 együtt 1-4 szénatomos alkilidéncsoportot vagy 4-6 szénatomos egyenes szénláncú alkiléncsoportot alkot, és R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport. Különösen előnyös találmány szerinti eljárással előállított (II) általános képletű vegyületek és gyógyszerészeüleg elfogadható sóik azok, amelyekben R \ jelentése hidrogénatom, R \ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, piridilcsoport, benzilcsoport, fenilcsoport, a fenücsoporton ciano- vagy hidroxicsoporttal monoszubsztituált benzilcsoport vagy ciano-(1-4 szénatomos)-alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxicsoporttal, halogénatommal vagy trifluor-metilcsoporttal monoszubsztituált fenilcsoport, és R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport. Továbbá előnyös a találmány szerinti eljárással előállított (II) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik azok, amelyekben R1 jelentése hidrogénatom, R \ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, benzilcsoport, fenilcsoport, 3- vagy 4- piridilcsoport, a fenilcsoporton cianocsoporttal monoszubsztituált benzilcsoport, vagy cianocsoporttal, halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-4 szénatom alkilcsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal monoszubsztituált fenilcsoport és R3 jelentése 4- vagy 5- helyzetű, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy hidrogénatom. A találmány szerinti eljárással előállított legelőnyösebb vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik a (III) általános képletű vegyületek, ahol R \ jelentése 3-piridil-csoport, p-ciano-benzil-csoport vagy p-ciano-fenil-csoport A találmány szerinti eljárás előnyös foganatosítási módja szerint (IV) általános képletű nafto-nitrileket és gyógyszerészetileg elfogadható sóikat állítunk elő, ahol az általános képletben R |, R \ és R3 jelentése hidrogénatom. További előnyös foganatosítási mód szerint a találmány szerinti eljárással olyan (I) általános képletű vegyületeket, valamint gyógyszerészetileg elfogadható sókat állítunk elő, amelyekben W jelentése 1 -(1,2,4)-triazolil-csoport vagy l-(l,2,4)-kis szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált triazolil-csoport. Ezen vegyületek közül előnyösek az (V) általános képletű anyagok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, ahol az általános képletben R \ jelentése hidrogénatom, R i jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, 3- vagy 4-piridil-csoport, benzilcsoport, a fenilcsopor ton cianocsoporttal monoszubsztituált benzilcsoport, vagy cianocsoporttal, halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal monoszubsztituált fenilcsoport, és Rj jelentése hidrogénatom 1-4 szénatomos alkilcsoport. A legelőnyösebb találmány szerinti eljárással előállított (V) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, amelyekben R \ és R 3 jelentése hidrogénatom, R '2 jelentése 3-piridil-csoport, p-ciano-benzil-csoport vagy p-ciano-fenil-c söpört További, a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek, amelyekben az általános képletben W jelentése 3-piridil-csoport, azaz a (VI) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, ahol az általános képletben R \ és R3 jelentése hidrogénatom, R \ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, 3- vagy 4-piridil-csoport, benzilcsoport, a fenilcsoporton cianocsoporttal monoszubsztituált benzilcsoport, vagy cianocsoporttal, halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal monoszubsztituált fenilcsoport. Különösen előnyösek a találmány szerinti eljárással előállított (VI) általános képletű vegyületek és gyógy-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
