202843. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-helyzetben heterociklusos csoporttal szubsztituált tolunitrilek és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
23 HU 202 843 B 24 kívánt esetben hidroklorid-sójává átalakítva tisztítjuk. IR (CN), NH2:2230,3365,3450 cm-1. 29. példa 4-[a-(4-Ciano-fenü)-l-imidazolil-medlJ-benzonitril 0,85 g 5. példa szerinti 4-[a-(4-klór-fenil)-1 -imidazolil-metil]-benzonitril és 1,0 g réz-cianid 10 ml NJ'í-dimetil-formamiddal készített elegyét 120 ‘C hőmérsékleten, nitrogéngáz alatt 11 órán át melegítjük. A reakcióelegyet hűtjük, 10 ml vízzel hígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott olajat szilikagélen, etil-acetáttal kromatografálva, a cím szerinti vegyületet nyeljük. A kapott terméket borostyánkősavval kezelve, a hemiszukc inától nyeljük, melynek olvadáspontja: 149-150 ‘C. 30. példa 4-[a-(4-Ciano-fenü)-l-imidazolil-metil]-benzonitril 1,76 g terc-butil-4-[a-(4-terc-butil-karbamoil-fenil)-l-imidazolil-metil]-benzamid 14 ml tionil-kloriddal készített oldatát 4 (kán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot lehűtjük, és toluollal bepároljuk. A maradékot metilén-kloridban oldjuk, és jéghideg ammónium-hidroxid-oldattal kezeljük. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és 30 g szilikagélen 1:1 arányú etil-acetát-toluol eleggyel kromatografáljuk. Ily módon a szabad, cím szerinti vegyületet nyerjük, melyet borostyánkősavval végzett kezeléssel a 149-150 *C olvadáspontú hemiszukcináttá alakítunk. A kiindulási anyagot a 3. és 4. példákban leírtak szerint állítjuk elő, imidazolból és bisz(4-N-terc-butil-karbamoU-fenil)-klór-metánból, mely utóbbit a 27b. példa szerint, bisz-(4-N-terc-butil-karbamoil-fenil)-metanolból nyerünk. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű vegyidet és gyógyszerészetileg elfogadható sói előállítására, ahol az általános képletben R, Ro és R! hidrogénatom, vagy R és Ro jelentése szomszédos atomokhoz kapcsolódva együttesen a kapcsolódó benzolgyűrűvel együtt naftilgyűrűt alkot, R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, ciano-fenil-, triíluor-metil-fenil-, (1-4 szénatomos)-, halogén-fenil-, (1-4 szénatomos)-, alkoxi-fenü-, hidroxi-fenil-, alkil-fenil-, benzil-, hidroxi-benzil-, ciano-benzil-, piridilvagy tienilc söpört, vagy Rt és R2 jelentése együttesen 1-4 szénatomos alkilidéncsoport, di[l-4 szénatomos alkoxi)-fenil]-(l—4 szénatomos)alkilidén vagy di(hidroxi-fenil-(l-4 szénatomos)alkilidén-csoport, vagy R, és R2 jelentése együttesen 4-6 szénatomos egyenes szénláncú alkiléncsoport, mely adott esetben egy kondenzált benzolgyűrűt tartalmaz, és W jelentése 1-imidazolil-csoport, l-(l,2,4-vagy 1,3-4)-triazolil-csoport, 3-piridil- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 1-imidazolil-csoport, azzal jellemezve, hogy a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben W jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 1-imidazolil-csoport vagy 1- -triazolil-csoport, egy (VII) általános képletű vegyületet, ahol az általános képletben W’ jelentése adott esetből 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 1-imidazolil-csoport vagy 1- triazolil-csoport, vagy ezek N-védett származéka, reagáltatunk egy (VIII) általános képletű vegyülettel ahol R, Ro és R2 jelentése a fenti és X halogénatom, vagy b) olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol az általános képletben W jelentése 3-piridil-csoport, egy (IX) általános képletű vegyületet, ahol az általános képletben W” jelentése 3-piridil-csoport, X jelentése halogénatom és R és Ro jelentése a fent megadott, és Rt jelentése a fent, az (I) általános képletű vegyületre megadott, dehalogénezünk, vagy c) egy (XI) általános képletű vegyületet, ahol R, Ro és W jelentése a fent megadott, kondenzál tatunk egy az R2 csoport bevitelére alkalmas reaktív származékkal, vagy R, és R2 bevitelére alkalmas reaktív bifunkcionális kondenzált benzolgyűrűt tartalmazó 4-6 szénatomos egyenes láncú alkiléncsoport, vagy d) a (XII) általános képletű vegyidet Rs csoportját, ahol W, R, Ro, Rí és R2 jelentése a fent megadott, és R5 karbamoil-, N-(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, aminocsoport, vagy halogénatom, cianocsoporttá alakítjuk, és/vagy- olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R2 hidroxi-fenilcsoport, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R21-4 szénatomos alkoxi-fenilcsoport, éter-hasító szerrel reagáltatunk és/vagy- olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R2 fenilcsoport, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R2 halogén-fenilcsoport, redukálunk és/vagy- olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rí és R2 együttesen di(hidroxi-fenil)-(l—4 szénatomos)-alkilidéncsoportot alkot, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R! és R2 együttesen di-[(l—4 szénatomos alkoxi)-fenil]-(l-4 szénatomos)-alkilidéncsoportot alkot, éter-hasító szerrel reagáltatunk, és/vagy egy szabad vegyületet sójává alakítunk, és/vagy egy sót szabad vegyUletté vagy másik sóvá alakítunk, és/vagy egy racemátot optikai izomerekké rezerválunk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R, jelentése hidrogénatom; R2 jelentése 4-ciano-fenil-csoport, és W, R és Ro jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a (XI) általános képletű vegyületet bázikus körülmények között p-fluor-benzonitrillel kondenzáljuk. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás 4-[a-(4-ciano-fenil)-(l-imidazolil)-metil]-benzonitril előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagot alkalmazzuk. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás 4-[a-(4-ciano-fenil)-1 -(1,2,4-triazolil)-metil] -benzonitril előállítására, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
