202843. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-helyzetben heterociklusos csoporttal szubsztituált tolunitrilek és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
21 HU 202 843 B 22 9,23 kg fenti bázist oldunk 19,11 izopropanolban és az oldatot aktív szénnel kezeljük 15 percig, majd 1,84 kg borostyánkősav 31,4 1 50”-os izopropanolban készült kevert oldatába szűrjük. Az oldatot 14 óráig 50*-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A kivált kristályos anyagot leszűrjük, 81 izopropanollal és 51 éterrel mossuk, majd 26,7 mbar nyomáson, 90*-on 28 óráig szárítjuk. 4-[alfa-/4-ciano-fenil/-(l-imidazolil)-metil]-benzonitril hemiszukcinát sót kapunk, op.: 149-150*. Izopropanol/éter oldószerelegyből való átkristályosítás után az olvadáspont 151-152*. 24. példa 10 000 db tabletta előállítása, amelyek mindegyike 5 mg aktív hatóanyagot tartalmaz: Anyagösszetétel: 4-[alfa-/4-ciano-fenil/-(l-imidazolil)-metil]-benzonitril-hemiszukcinát 50.00 g laktóz 2535.00 g búzakeményítő 125.00 g polietilén-glikol 6,000 150.00 g magnézium-sztearát 40.00 g tisztított víz elegendő mennyiség Valamennyi poralkotót 0,6 mm nyílású szitán bocsátjuk keresztül. A hatóanyagot, a laktczt, a magnézium-sztearátot és a keményítő mennyiségének felét alkalmas keverőben elkeverjük. A keményítő mennyiségének másik felét 65 ml vízben szuszpendáljuk és a szuszpenziót a polietilén-glikol 260 ml vízben készült forrásban lévő oldatához adjuk. A képződött pasztát a porhoz adjuk, amelyet szükség esetén további mennyiségű vízzel granulálunk. A granulátumot egy éjszakán át 35”-on szárítjuk, 1,2 mm nyílású szitán töijük és konkáv osztott felső nyomó alkalmazásával tablettává préseljük. Azonos eljárással eltérő, fenti találmány szerinti vegyúlcteket tartalmazó tablettákat állítunk elő. 25. példa 1,000 db kapszula előállítása, amelyek mindegyike 10 mg aktív hatóanyagot tartalmaz: Alkotórészek: 4- [alfa-/3-piridil/-( 1 -imidazolil)-metil]-benzonitril dihidroklorid 10 g laktóz 207.0 g módosított keményítő 80.0 g magnézium-sztearát 3.0 g Eljárd:: Valamennyi prokomponenst 0,6 mm nyílású szitán átszitáljuk. Ezután a hatóanyagot alkalmas keverőbe helyezzük és először a magnézium-sztearáttal, majd a laktózzal és a keményítővel homogénre keverjük. 2. számú kemény zselatinkapszulákba 300 mg fenti elegye! töltünk kapszulatöltő gép segítségével. Azonos eljárással más, a találmány szerinti hatóanyagot tartalmazó kapszulákat állítunk elő. 26. példa Az 5.e. példában előállított 4-[alfa-/3-piridil/-(l-imidazolil)-metil/-benzonitril (2,60 g, 10 mmól) 100 ml etanolban készült oldatához keverés és jeges fürdővel való hűtés közben 10 ml 2n kénsavat adunk. Azonnal kristályos anyag válik ki, amelyet leszűrünk, etanollal mosunk, majd nagy vákuumban szárítunk. 4-[alfa-/3-piridil/-(l-imidazolil)-metil-benzonitril szulfátot kapunk, op.: 238-240*. 27. példa 4-fa '3-Piridil)-l-imidazolil-metil]-benzonitril 1,20 g 4-[a-(3-pindil)-l-imidazolil-metil]-benzamid és 1,0 ml foszforoxi-klorid 30 ml kloroformmal készített oldatát 15 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd hűtjük, és toluollal bepároljuk. A visszamaradt olajat metilén-kloridban oldjuk, 0‘C hőmérsékletre hűtjük, és 30 ml jéghideg, 50%-os ammónium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. Szűrés után (20 g szilikagélen) a szabad, cím szerinti terméket nyerjük, melyet 10 ml etanolban oldunk, és 2 mólos kénsavval kezelve 1:1 szulfátsójává alakítunk, melynek olvadáspontja: 238-240 *C. a) A kiindulási anyagot a 3. és 4. példák szerint állítjuk elő, 2,4 g imidazolból és 2,8 g 4-[a-klór-oi-(3-piridil)-metil] -benzamidból. b) 4-[a-klór-a-(3-piridil-metil]-benzamid: 1,38 g 4-[a-hidroxi-a-(3-piridil)-metil]-benzamid és 0,5 ml tionil-klorid 20 ml metilén-kloriddal készített oldatát 15 percen át visszafolyatás közben forraljuk, majd hűtjük és toluollal bepároljuk. A maradékot metilén-klorid és hideg, 0,ln nátrium-klorid-oldat között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk, így a szabad, cím szerinti vegyületet kapjuk. IR(CO): 1640 cm1 28. példa 4-[a-(4-Ciano-fenil)-l-imidazolil-metil]-benzonitril 1,9 g 4-[a-(4-amino-fenil)-l-imidazolil-metil]-benzonitril 4 ml tömény sósav és 10 ml víz elegyével készített oldatát jégfiirdőn hűtjük, és lassan 0,78 g nátrium-nitrit 2 ml vízzel készített oldatát adjuk hozzá. A kapott oldatot csepegtetőtölcséren keresztül 3 g réz(I)-cianid 10 ml vízzel készített, jéggel hűtött oldatához adjuk, miközben a hőmérsékletet 30-40 ‘C-on tartjuk. A kapott elegyet 1 órán át gőzfürdőn melegítjük, majd lehűtjük és pH-értékét 9-re állítjuk. A szerves extraktumot nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk, és a maradékot szilikagélen, etil-acetáttal kromatografálva a cím szerinti vegyületet kapjuk. Ezt fumársavval kezelve a hcmifumarát-sót kapjuk, op.: 157— 158 "C. a) 4-[a-(4-nitro-fenil)-l -imidazolil-metil]-benzonitril 1,8 g N-(4-nitro-bcnzil)-imidazol és 1,2 g 4-fluor--benzonitril 75 ml tetrahidro-furánnal készített oldatát -78 "C hőmérsékleten 10,1 mmól lítium-diizopropil-amiddal kezeljük. Az elegyet 30 percen át -78 *C-on tartjuk, majd 20 ml telített ammónium-kloríd-oldatot adunk hozzá, és az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, bepároljuk és szilikagélen kromatografáljuk, így a cím szerinti szabad terméket kapjuk. IR (CN): 2230 cm1. b) 4-[a-(4-amino-fenil)-l -imidazolil-metil]-benzonitril 2,5 g 4-[a-(4-nitro-fenil)-l-imidazolil-metil]-benzo-nitril 100 ml dioxánnal készített oldatát 0,3 g bárium-szulfátra felvitt palládium-katalizátor jelenlétében atmoszférikus nyomáson az elméleti mennyiségű hidrogén felvételéig hidrogénezzük. A reakcióelegyet szűrjük és bepároljuk, majd a cím szerinti vegyületet 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
