202843. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-helyzetben heterociklusos csoporttal szubsztituált tolunitrilek és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 202 843 B 2 A találmány tárgya eljárás a-helyzetben heterociklusos csoporttal szubsztituált tolunitrilek és hatóanyagként e vegyüleleket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Részletesebben a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, ahol az általános képletben R, Ro és R! jelentése hidrogénatom, vagy R és R0 jelentése szomszédos atomokhoz kapcsolódva együttesen a kapcsolódó benzolgyűrűvel együtt naftilgyűrűt alkot, R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, fcnilcsoport, ciano-fenil-, trifluor-metil-fenil-, halogén-fenil-, 1-4 szénatomos alkoxi-fenil-, hidroxi-fenil-, 1-4 szénatomos alkil-fenil-, benzil-, hidroxi-benzil-, ciano-benzil-, piridil- vagy tienilcsoport, vagy R! és R2 jelentése együttesen 1-4 szénatomos alkilidéncsoport, di-[(l—4 szénatomos alkoxi)-fenil]-(l—4 szénatomos)-alkilidén- * vagy di(hídroxi-fenil)-(l-4 szénatomos)-alkilidén-csoport, vagy Rí és R2 jelentése együttesen 4-6 szénatomos, egyenes szénláncú alkiléncsoport, mely adott esetben egy kondenzált benzolgyűrűt tartalmaz, W jelentése 1-imidazolil-csoport, 1-(1,2,4 vagy l,3,4)-triazolil-csoport, 3-piridil-csoport, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 1-imidazolil-csoporL A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek egy aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak és mint racemátok illetve R és S enantiomerek létezhetnek. A találmány szerinti eljárás ezen fonnák előállítására vonatkozik, valamint, amennyiben két vagy több aszimmetriacentrum található a molekulában, a diasztereomerek, ezek keverékei, valamint, amennyiben kettőskötés található a molekulában, valamennyi geometriai izomer, például cisz- vagy transz-izomer előállítását foglalja magában. Kis szénatomszámú alkilcsoport előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoport, például az etilcsoport, propilcsoport, butilcsoport vagy előnyösen a metilcsoport. Kis szénatomszámú alkoxiesoport alatt előnyösen 1- 4 szénatomos alkoxiesoport, például metoxiesoport, propoxiesoport, izopropoxiesoport, vagy előnyösen etoxicsoport értendő. Halogénatom elnevezés alatt előnyösen klóratomot értünk, de lehet brómatom, jódatom vagy fluoratom is. A tienilcsoport alatt 2- vagy 3-tienil-, előnyösen 2-tienil-csoportot érUink. A piridilcsoport alatt 2-, 3- vagy 4-piridil-csoportot, előnyösen 3- vagy 4-piridil-csoportot, különösen előnyösen 3-piridil-csoportot értünk. 1-4 szénatomszámú alkilidéncsoport alatt előnyösen egyenesláncú, kis szénatomos alkilidéncsoportot, különösen előnyösen metilidéncsoportot vagy etilidéncsoportot értünk. A 4-6 szénatomszámú alkiléncsoport alatt előnyösen butilén-csoportot vagy pentilén-csoportot értünk. A gyógyszerészetileg elfogadható sók szokásos savakkal, például ásványi savakkal, mint például sósavval, kénsavval, vagy foszforsavval, vagy szerves savakkal, mint például alifás vagy aromás karbonsavakkal vagy szulfonsavakkal, például ecetsavval, propionsavval, borostyánkősavval, glikolsavval, tejsawal, almasavval, borkősavval, citromsavval, aszkorbinsavval, maleinsawal, fumársavval, hidroxi-maleinsawal, pirosszőlősawal, fenilecetsavval,benzoesavval,4-amino-benzoesawal, antranilsawal,4-hidroxi-benzoesawal, szalicilsavval, 4-amino-szalícilsavval, pamoinsawal, glükonsavval, nikotinsavval, metánszulfonsawal, etánszulfonsawai, halo-benzolszulfonsawal, toluolszulfonsavval, naftolszulfaminsawal; ezen túlmenően aminosavakkal mint például argininnel és lizinnel képzett savaddíciós sók. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül a savas csoportot, például szabad karboxilcsoportot tartalmazók gyógyszerészetileg elfogadható sói lehetnek például ammóniumsók vagy fémsók, mint például alkálifémekkel vagy alkáli földfémekkel alkotott sók, például nátriumsók, káliumsók, magnéziumsók vagy kálciumsók, valamint lehetnek ammóniumsók, amelyeket például ammóniával vagy alkalmas szerves amínokkal képezhetünk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek igen értékes farmakológiai jellemzőkkel rendelkeznek. Például alakalmasan emlősökben aromatáz aktivitás inhibitoraiként, és ösztrogén bioszintézis inhibitoraiként való alkalmazásra, valamint ebből eredő betegségek kezelésére. A vegyületek inhibiálják emlősökben az androgének ösztrogénekké való metabolitikus átalakulását. így a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek például alkalmasak a gynecomastia, azaz nőies emlő férfin történő kialakulása kezelésére azáltal, hogy erre hajlamos férfiakban a szteroidok aromatizálását inhibiálják. Ezen túlmenően a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek alkalmasak például ösztrogén függő női betegségek, például ösztrogén függő női mellrák különösen klimax utáni nőnemű betegeken való kialakulásának kezelésére, mert az ösztrogén bioszintézisét inhibiálják. Ezek a hatások in vitro kísérletekkel vagy in vivo állatkísérletekkel előnyösen emlősállatok, például tengerimalac, egér, patkány, macska, kutya, vagy majom alkalmazásával mutathatók ki. Az alkalmazott dózis körülbelül 0,001-30 mg/kg, előnyösen körülbelül 0,001- 5 mg/kg közötti. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek in vitro aromatáz inhibiáló hatását például az alábbi tesztvizsgálattal mutathatjuk ki: emberi méhlepényből lényegében a Thompson és Siiteri, J. Bioi. Chem. 249, 5364 (1974) közleményében leírt módszerével microsoma frakciót állítunk elő. A kapott microsoma frakciót liofilizáljuk és -40 *C-on tároljuk. A próbát a Thompson és Siiteri által leírt módszernek megfelelően végezzük. Az IC» értékeket grafikusan, mint a vizsgált vegyület azon koncentrációját határozhatjuk meg, amely a kontrollértékhez képest az androsztén-dion ösztronná való aromatizálását 50%-kal lecsökkenti. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek körülbelül 10~9 m vagy e feletti koncentrációban hatásosak. A találmány szerinti vegyületek aromatáz inhibiáló in vivo aktivitását például patkányokban történő ösztrogén szintézis inhibiciójának mérésével lehet meghatározni. Az ösztrogén szintézis inhibiálását, amely egyben indikativ mértéke az aromatáz inhibiálásnak, kezelt és kontrollállatok petefészek ösztron tartalmának mérésével határozhatjuk meg. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek nőstény patkányokba adagolva körülbelül 3 mikro g/kg testtömeg vagy ennél nagyobb dózisban adagolva inhibiálják az ösztrogén szintézist 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
