202838. lajstromszámú szabadalom • Hatóanyagként oximéter-származékokat tartalmazó gombaölőszerek és eljárás a hatóanyagok előállítására
1 HU 202 838 B 2 A találmány tárgyát oxim-éterszármazékok előállítására szolgáló eljárás, valamint olyan gombaölőszerek képezik, amelyek hatóanyagként ezen oxim-éterszármazékokat tartalmazzák. Az oxim-éteiek, így pl. a 2-(fenoxi-metil)-fenil-gIioxil-sav-metil-észter-O-metil-oxim gombaölő hatása ismert és számos szabadalmi leírás tárgya (pl. EP-A- 253213, EP-A-254-426), ennek ellenére e vegyületkörben még nagy számú hatásos vegyület lehet Kísérleteink során azt tapasztaltuk, hogy az (I) általános képlett! oxim-éter-származékok - a képletben R1 és R2 egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport; Hét jelentése adott esetben halogénatommal, 1-8 szénatomos alkil-, 1-2 szénatomos trihalogén-alkil-, fenil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, cianocsoporttal mono- vagy diszubsztituált piridil-, kinolil-, pirimidinil- vagy benztiazolilcsoport, és X oxigénatom vagy kénatom - valamint a fenti vegyületek növényeket nem károsító savaddíciós sói kiváló gombaölő hatással rendelkeznek. Az (I) általános képletben említett csoportokra példaként említhetjük az alábbiakat: R1 és R2 lehetnek azonosak vagy különbözőek, így metil-, etil-, propil-, iziopropil- vagy butil-csoport. Hét lehet például 2-piridil-, 3-piridil-, 4-piridil-, 2-kinolil-, 3-kinolil-, 4-kinolil-, 8-kinolil-, 2-pirimidinil-, 4-pirimidinil-, 5-pirimidinil-, vagy 2-benztiazolilcsopoit, ahol a heterociklusos gyűrűrendszer egyszeresen vagy kétszeresen helyettesítve lehet az alábbi csoportok valamelyikével: halogénatom (pl. fluor-, klór- vagy brómatom), 1- 8 szénatomos alkilcsoport (pl. metil-, etil-, propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, n-pentil-, izopentil-, szek-pentil-, terc-pentil-, neopentil-, hexil-, heptil- vagy oktilcsoport), 1 vagy 2 szénatomos trihalogénezett alkilcsoport (pl. trifluor-metil-, triklór-metil csoport), 1-4 szénatomos alkoxicsoport, fenil- vagy cianocsoporL X lehet oxigénatom vagy kénatom. A találmány szerinti vegyületek szervetlen vagy szerves savakkal addíciós sókká alakíthatók. A növényeket nem károsító addíciós sók előállításához használhatunk pl. sósavat, hidrogén-bromidot, salétromsavat, oxálsavat, ecetsavat, kénsavat, foszforsavat vagy dodecilbenzol-szulfonsavat. Mivel a sók gombaölő hatása a kationtól függ, az anion megválasztása tetszés szerint történhet. Az (I) általános képletű vegyületek C=N kettős kötésén E/Z izoméria lép fel, ezért az előállítás során a két izomér keveréke keletkezik; szétválasztásuk ismert módszerekkel (pl. kristályosítással vagy kromatográfiával) történhet A találmány tárgyát képezik az izomérek külön és a keverékük is; a vegyületek minden formája alkalmas gombaölőszerek készítésére. Az (I) általános képletű vegyületek például oly módon állíthatók elő, hogy egy (II) általános képletű heterociklusos vegyületet egy (III) általános képletű (ahol Hal lehet klór-, bróm- vagy jódatom) benzil-halogeniddel reagáltatunk. A reakció egy közömbös oldó- vagy hígítószeiben (pl. aceton, acetonitril, dimetil-szulfoxid, dioxán, dimetil-formamid, N-metil-pirrolidon, N,N’-dimetil-propilén-karbamid vagy piridin) történhet egy bázis (pl. nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát) jelenlétében. Előnyös, ha a reakcióelegyhez egy katalizátort, pl. trisz-(3,6-dioxiheptil)-amint is adunk [J. Org. Chem. 50,3717(1985)]. Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatók oly módon is, hogy a (II) általános képletű vegyületek valamelyikét egy bázissal (pl. nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid) a megfelelő nátrium- vagy káliumsóvá alakítjuk, amit azután egy közömbös oldó- vagy hígítószerbe (pl. dimetil-formamidban) a (ül) általános képletű benzil-halogenidek valamelyikével reagáltatunk. A (II) általános képletű heterociklusos kiindulási vegyületek előállítása ismert vagy az ismertekhez hasonló módon történhet A célnak megfelelő eljárásokat találhatunk az EP 224 217 és DE-25 31 035 szabadalmi leírásokban vagy a J. Heterocyclic Chem., 20, 219 (1983) és 24,709 (1987) közleményeiben. A (III) általános képletű, orto-helyzetben szubsztituált benzil-halogenidek úgy állíthatók elő, hogy az irodalomból jól ismert, (IV) általános képletű alfa-ketokarbonsavakat (J. M. Photis, Tetrahedron Lett 1980,3593) ugyancsak jól ismert módon, a metilcsoporton halogé nezztik: oldószerben (pl. szén-tetrakloridban) klórral vagy brómmal, N-klór- vagy N-bróm-szukcinimid jelenlétében, fény (pl. egy 300 W-os higanygőzlámpa) hatására végbemegy a halogénezés [Homer és Winkelmann, Angew. Chem., 71,349 (1959)] és az (V) általános képletű alfa-ketokarbonsav-észterhez jutunk. Az így kapott vegyületből a) egy H2N-OR2 általános képletű, az oxigénatomon helyettesített hidroxil-aminnal való reagáltatás útján, vagy b) az oximnak hidroxilam innal való kialakítása után egy vagy egy R2-Hal általános képletű alkil-halogeniddel vagy egy dialkil-szulfáttal való reagáltatás útján kapjuk meg a (III) általános képletű halogenidet (a fenti általános képletekben R2 jelentése azonos a korábban felsoroltakkal, Hal pedig lehet fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom). A (III) általános képletű halogenidek úgy is előállíthatók, hogy egy (TV) általános képletű alfa-ketokarbonsavat a fent leírt a) és b) eljárások valamelyikével egy (VI) általános képletű oxim-éterszármazékká alakítjuk át, majd ezt Homer és Winkelmann szerint halogénezzük. Az (I) általános képletű vegyületek egyik lehetséges előállítása során egy (VII) általános képletű alfa-ketokarbonsavat a) egy H2NOR2 általános képletű, az oxigénatomon helyettesített hidroxil-aminnal reagáltatunk, vagy b) előbb hidroxil-aminnal a megfelelő oximszármazékká alakítjuk, majd ezt egy R2-Hal általános képletű alkil-halogeniddel vagy egy dialkil-szulfáttal reagál tatjuk. A (VII) általános képletű alfa-ketokarbonsav-észterek önmagukban is értékes köztitermékek; előállításuk az (V) általános képletű vegyületeknek a (II) általános képletű heterociklusos vegyületekkel való reagáltatásával történhet. A reakciót közömbös oldó- vagy hígítószerben (pl. aceton, acetonitril, dimetil-szulfoxid, dioxán, dimetil-formamid, N-metil-pirrolidon, NJí’-dimetil-propilén-karbamid vagy piridin), egy bázis (pl. nátrium- vagy kálium-karbonát) jelenlétében végezhetjük. Előnyösen a reakcióelegyhez egy katalizátort, pl. trisz-(3,6-dioxi-heptil)-amint is tartalmaz [J. Org. Chem. 50,3717(1985)]. A (VII) általános képletű vegyületek előállíthatók oly 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
