202833. lajstromszámú szabadalom • Eljárás permetrinsav-alfa-ciano-3-fenoxi-4-fluor-benzil-észter 1R,3R, alfaS+1S,3S,alfaR és 1R,3S,alfaS+1S,3R, alfaR enantiomer-pár elegy előállítására
1 HU 202 833 B 2 A találmány tárgya eljárás permetrmsav-ot-ciano-3-fenoxi-4-fluor-benzil-észter IR, 3R, cxS + IS, 3S, aR és IR, 3S, aS + IS, 3R, aR enantiomer-pár elegyének előállítására valamennyi térbeli és optikai izomer elegyéből kiindulva Ismeretes, hogy a vegyületek enantiomerjei, amelyek egy savas hidrogénatomot tartalmaznak egy aszimmetrikus szénatomon, bázisos kezeléssel epimerizálhatók. A bázissal történő reakció során keletkező karbanionok állandó gyorsasággal mennek át az enantiomer-formákba Eközben rövid ideig a sík állapoton is keresztülmennek [P. Sykes: Reaktionsaufklärung - Methoden und Kriterien der organischen Reaktionsmechanistik; Verlag Chemie, 133. oldal (1973); D. J. Cram: Fundamentals in Carbanion Chemistry, 85-105. oldal, Academic Press New York (1965)). Ezt az esetet Egyeltük meg az optikailag aktív (1) képletű mandulasav-nitril és a megfelelő (2) képletű metil-éter racém vegyületekké történő könnyen végbemenő bázis katalizálta epimerizálásánál is [Smith: J. Chem. Soc. 194. oldal (1935); Smith: Bér., 64,427. oldal (1931)]. Egy labilis diasztereomerben az epimerizálási egyensúly egyik egyensúly-partnerének oldékonysága szerint az egyensúly erősen vagy teljesen eltolódhat az egyik irányba, ha az egyik rész kikristályosodik. Ezt az esetet „second order asymmetric transformation” jelenségnek nevezzük (K. Mislow: Introduction to Stereochemistry, W. C. Benjamin Inc. New York, Amsterdam, 122. oldal (1966)]. Ezt a hatást azonban csak akkor alkalmazhatjuk a gyakorlatban, hogyha olyan oldószert sikerült találnunk, amelyben az egyik szteroizomer és/vagy a tükörképe könnyebben és a másik sztereomer és/vagy a tükörképe nehezebben oldódik. Ilyen reakciót leírtak már például az optikailag aktív 2,2-dimetil-3R-(2,2-diklór-vinil)-ciklopropán-lR-karbonsav-a-ciano-(aRS)-3-fenoxi-benzil-é&z térré (2718 039. számú NSZK-beli közrebocsátási irat). Epimerizáló bázisként ammóniát és aminokat alkalmaznak. Oldószerként acetonitrilt, valamint rövid szénláncú alkanolokat használnak. Ebben az esetben azonban a karbonsav (1R3R) bizonyos enantiomerjének észteréből indulnak ki. Hiányzik azonban utalás arra, hogy ezt az eljárást akkor is alkalmazhatják, hogyha mind a nyolc sztereoizomer racém elegyéből el akarják választani az egyes sztereoizomereket a többi epimerizálásával. Ismeretes a 2 903 057. számú NSZK-beli közrebocsátási iratból, hogy egy racém karbonsav négy sztereoizomer a-ciano-(aR,S)-3-fenoxi-benzil-észtere bázissal kezelve az a-szénatomon a cianocsoport mellett epimerizálható és egy megfelelő oldószerből egyetlen enantiomer-pár kikristályosítható. Megfelelő oldószerként itt is rövid szénláncú alkoholokat, különösen metanolt említenek. Bázisként ammóniát alkalmaznak. Hasonló módon játszódik le a 22 382. számú európai közrebocsátási irat szerint a permetrinsav-a-ciano-3-fenoxi-benzil-észter négy cisz izomerjének sztereoizomerelegyének átalakítása tiszta enantiomer-párrá a nehezen oldódó enantiomer-pár megfelelő oldószerből történő kikristályosításával, majd az oldatban maradt másik enantiomer-pár bázissal történő epimerizálásával és a nehezen oldódó enantiomer-pár ismételt kikristályosításával. A kristályosítást és az epimerizálást külön 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 lépésekben végzik. Megfelelő oldószaként itt szénhidrogéneket, különösen hexánt említenek. Bázisként aminokat, különösen trietil-amint alkalmaznak. A 3 115 881. számú NSZK-beli közrebocsátási iratból egy további eljárás ismeretes az a-ciano-3-fenoxi-benzil-3-(2,2-diklór-vinil)-2,2-dimetil-cikk)propánkarbonsav-észter mind a négy cisz izometjéből álló sztereoizomerelegy egyetlen enantiomer-párrá történő átalakítására. Ennek során oldószert és ugyanakkor bázisként egy szövés amint alkalmaznak. Igen megfelelően találták a trietil-amint és a diizopropil-amint. Alkalmatlannak nevezték a tri-n-propil-amint és az n-butil-metil-amint. Ennek az eljárásnak a során is azonban egy térbelileg egységes racém savrészből a cisz-izomerből indulnak ki. Itt is hiányzik mindennemű utalás arra, hogy lehetséges-e egyetlen sztereóizomer elkülönítése valamennyi nyolc elképzelhető sztereoizomer elegyéből. Előre nem lehet megmondani, hogy milyen oldószer alkalmas az enantiomerek vagy az enantiomer-párok diasztereomerjeinek elkülönítésére. Ezért szükséges minden egyes vegyületre és a cisztransz izomereknél minden egyes cisz és/vagy transz sztereoizomer-párra egy megfelelő elkülönítő rendszert kifejleszteni. Elvileg hasonló esetek tapasztalataiból csak alkalomszerűen és nem előre megmondható módon lehet következtetéseket levonni. Különösen nem következik a megadott irodalomból, hogy milyen oldószerekkel lehetséges és lehetséges-e egyáltalán a kívánt cisz és transz diasztereomerek egyidejű elkülönítése. A 2,2-dimetil-3-diklór-vinil-ciklopropánkarbonsav-(permetrinsav)-a-ciano-3’-fenoxi-4’-fluor-benzil-észíert a (I) képlettel ábrázolhatjuk. A vegyületnek három aszimmetriacentruma van: ®, ® és a. Ennélfogva a következő enantiomer-párok léteznek: a: 1R-3R-OR+ lS-3S-oS } 1,3 cisz b: 1R-3R-OS + 1S-3S-OR c: 1R-3S-OR+ 1S-3R-OS , , ? d: lR-3S-aS + 1S-3R-OR j lfS ÜmSZ Különösen hatásosak számos gazdaságilag fontos kártevő ellen a, b és d enantiomer-párok. Az (I) képletű vegyület nagyüzemi előállításánál az a-d enantiomer-párok aránya csak egy szűk határon belül változtatható. Egy tipikus nagyüzemileg előállított (I) képletű vegyületnél az a-d enantiomer-párok a kővetkező arányban fordulnak elő 100%-ra vonatkoztatva: a = 24,5% b = 17,5% c = 34,5% d = 23,5%. Ennélfogva olyan eljárást kellett találni, amelynek révén az a-d enantiomer-párok aránya minden enantiomer-elegyben a, b és d enantiomer-párok irányába változik. Azt találtuk, hogy a permatrinsav-a-ciano-3-fenoxi-4-íluor-benziI-észter valamennyi nyolc sztereoizomerjéből álló elegyet a b) lR-3R-aS + 1S-3S-OR és d) 1R-3S-OS + 1S-3R-OR enantiomer-párjává alakíthatunk azáltal, hogy valamennyi sztereoizomerből álló elegyet 2-4 szénatomos alkanolban feloldjuk, bázisként 2-6 szénatomos alkilrészt tartalmazó szekunder vgy tercier amint adunk hozzá és a kapott oldatból a, b és d enantiomer-pár elegyét 2
