202826. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (2,6-diklór-fenil)-amino-fenil-ecetsav-származékok előállítására
3 HU 202 826 B 4 nélkül közvetlenül in situ alakítjuk 90 *C és 100 *C közötti hőmérsékleten, például 95 *C és 100 *C közötti hőmérsékleten a (IV) általános képleté vegyületekké. A reakció szerinti átrendeződés a reakcióelegyben jelenlévő alkálifém-alkoholát következtében megy végbe. Mint már említettük, a reakcióelegy lehet alkohol, például metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol vagy izobutanol A találmány szerinti eljárás harmadik lépésében - szintén izolálás nélkül - az átrendeződéssel kapott (IV) általános képleté vegyületet az (V) képleté vegyületté aminolizáljuk, az aminolízis a reakcióelegyben lévő alkálifém-alkoholát segítségével megy végbe. A reakcióhőmérsékletek a harmadik lépés szerintiek. A kapott (V) képleté 2,6-diklór-fenil-amint ismert módon izoláljuk és adott esetben tisztítjuk. A vegyület szilárd anyagként válik ki. A találmány szerinti eljárás negyedik lépésében az (V) képleté vegyületet klór-acetil-kloriddal ismert módon a (VI) képleté vegyületté alakítjuk. A találmányunk szerint a klór-acetilezést előnyösen aminolízisként folytatjuk le, inert oldószerben, előnyösen xilolban vagy klór-benzolban, 90 *C és 120 *C közötti, előnyösen 110 *C és 120 *C közötti hőmérsékleten. A találmányunk szerint ezt a lépést előnyösen katalitikus menynyiségé 4-dimetil-amino-piridin, például 1/20 mól% és 1/10 mól% közötti mennyiségé 4-dimetil-amino-piridin jelenlétében folytatjuk le. A kívánt (VI) képleté vegyület kitermelése csaknem kvantitatív. A találmány szerinti eljárás ötödik lépésében a (VI) képleté vegyületet ismert módon intramolekulárisan a (VII) képleté indolinonszármazékká ciklizáljuk. A találmány szerinti eljárásnak ezt a lépését inert oldószerben, előnyösen o-diklór-benzolban folytatjuk le megemelt hőmérsékleten, előnyösen 140 *C és 160 ‘C közötti hőmérsékleten. Az eljárásban 90% feletti kitermelést érünk el. A találmány szerinti eljárás utolsó lépésben a kapott (VII) képleté vegyületet alkálikus hidrolízissel, előnyösen nátrium-hidroxid-oldattal az előzőekben felsorolt alkoholokban, különösen n-butanolban alakítjuk a kívánt (I) általános képleté vegyület nátriumsójává. Ebben a lépésben a reakcióhőmérséklet 90 *C és 110 *C közötti, előnyösen 100 *C és 110 *C közötti. Az (I) általános képleté vegyület kapott alkálifémsóját kívánt esetben savval az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képleté vegyületté hidrolizáljuk. A kapott (I) általános képleté vegyületet ismert módon, például extrahálással izoláljuk a reakcióelegyből és ismert módon, például kristályosítással tisztítjuk. A találmányunk szerinti eljárás fontos jellemzője, hogy az első, második és harmadik eljárási lépést cseppreakcióként folytatjuk le anélkül, hogy a (III) és (IV) képleté vegyületeket izolálnánk. így egyrészt egyszerévé válik az eljárás, másrészt viszonylag nagy összkitermelést, például 80-90%-os kitermelést érünk el. Találmányunkat a következőkben példákkal mutatjuk be. 1. példa 2,6-Diklór-fenoxi-ecetsav-etil-észter előállítása 0,5 liter dimetil-formamidban mintegy 90 ‘C hőmérsékleten beviszünk 675 g 3,5-diklór-4-hidtoxi-benzoesavat, hozzáadunk 75 ml kollidint és a reakcióelegyet 120 'C hőmérsékletig melegítjük, ekkor dekarboxileződés lép fel. Areakcióelegy hőmérsékletét lassan 150 *C-ra emeljük és ezen a hőmérsékleten tartjuk, amíg szén-dioxid már nem fejlődik. A kapott reakcióelegyet 50 *C hőmérsékleten 240 g hamuzsírral, 0,6 liter etil-acetáttal és 0,35 liter klór-ecetsav-etil-észtérrel elegyítjük. Az átalakulást 70 ‘C hőmérsékleten folytatjuk le addig, míg a szén-dioxid felszabadulása befejeződik, majd a reakcióelegyet 2 (kán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegy hez 1,7 liter vizet adunk, majd 20 *C hőmérsékleten a fázisokat elválasztjuk és a szerves fázist frakcionáljuk. Fp.: 0,17 100-130 *C. Kitermelés: 617 g = 83%. 2. példa 2,6-Diklór-difenil-amin előállítása 9% g 2,6-diklór-fenoxi-ecetsav-etil-észtert, 500 ml anilin és 400 ml n-butanol elegyét desztillációs berendezésben 100 *C hőmérsékletre melegítjük. 30 perc alatt hozzáadunk a reakcióelegyhez 400 ml 5,5 n nátrium-metilát-oldatot, ekkor a desztillációt a reakció exotermitása tévén tartjuk fenn. A beadagolás befejezése után még 15 percig folytatjuk a desztillációt 100 *C hőmérsékleten. A kapott reakcióelegyhez hozzáadunk 1 liter vizet és az oldószert 90 *C hőmérsékleten ledesztilláljuk. A fázisokat 60 *C hőmérsékleten választjuk el. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a kapott terméket 1 liter 90%-os izopropanolból kristályosítjuk. A kapott terméket 0 *C hőmérsékleten leszivatjuk és híg izopropanollal mossuk. Kitermelés: 727 g s* 76,5%; az anyalúg felhasználásával együtt 82%. DSQLx = 54 *C 2 ‘C/perc fűtési sebességnél. 3. példa N-(2,6-diklór-fenil)-indolinon(2) előállítása 900 ml o-diklór-benzolba beviszünk476 g 2,6-diklór-difenil-amint és 150 *C hőmérsékleten 271 g klór-acetil-kloriddal elegyítjük 1,5 óra alatt. A reakcióelegyet 2 órán át 150 *C hőmérsékleten keverjük, míg több gáz már nem fejlődik. 60 *C hőmérsékleten hozzáadunk a reakcióelegyhez 533 g alumínium-kloridot, majd lassan 160 *C hőmérsékletre melegítjük, ennek során 100 *C hőmérséklettől kezdődően hidrogén-klorid válik szabaddá. A reakcióelegyet 1 órán át tartjuk 110 *C hőmérsékleten, majd lehűtjük 60 *C hőmérsékletre, és 80 ‘C maximális hőmérsékleten 1,5 liter jeges vízzel hidrolizáljuk. A fázisok elválasztása után a reakcióelegyet vízzel mossuk és az oldószert vákuumban elválasztjuk. A kapott terméket 1 liter izopropanolból kristályosítjuk. Kitermelés: 512 g = 92%. DSQou = 121 -C 2 *C/perc fűtési sebességnél. 4. példa Diclofenac-nátrium előállítása 1 rész 3. példa szerinti indolinont 2 rész n-butanolban és ekvivalens mennyiségű nátrium-hidroxidot azeotróp vízeáltávolítás mellett főzünk, ennek során a reakcióelegyhez 0,2 rész toluolt adunk. Ha már nem válik le több víz, és a só kivált, a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
