202826. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (2,6-diklór-fenil)-amino-fenil-ecetsav-származékok előállítására
1 HU 202 826 B 2 A találmány tárgya eljárás (2,6-diklór-fenil)-amino-fenil-ecetsav-származékok előállítására. A 2,6-diklór-helyettesíteU fenil-amino-fenil-ecetsav- származékok kiemelkedő szerepet játszanak reumás megbetegedések terápiájában, ezek közül a vegyületek közül mindenekelőtt említésre méltó az (I) általános képletű Diclofenac-nátrium, a képletben R jelentése nátriumatom. A vegyületet és gyógyászatban való felhasználását a 15 43 639 számú német szövetségi köztársaságbeli közzétételi irat ismerteti. Ezt a vegyületet általában az (V) képletű közbenső terméken keresztül állítják elő. Ennek a közbenső terméknek, amely az említett hatóanyag előállításának fontos építő köve, az előállítására különböző eljárások ismertek, amelyeknek a hátránya egyrészt a hosszú reakcióidő és a magas hőmérséklet, ezen kívül az a tény, hogy a kitermelés alacsony. így például ismert az (V) képletű difenil-amin-származék előállítására olyan eljárás, amely 2,6-diklór-acetanilidet és bróm-benzolt tartalmaz hosszú reakcióidők mellett, ez például 96 óra (D. C. Atkins et al., J. Med. Chem., 26, 1361 (1983); 473 770 számú svájci szabadalmi leírás és 3 536 758 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). Egy másik eljárás szerint jód-benzolból indulnak ki. Ebben az eljárásban kitermelési adatokat nem adnak meg [57 167 947 számú japán közrebocsátási irat és a C. A. 98, 57 379 K (1983)]. Egy újabb eljárás szerint [J. S. Kaltenbronn, R. A. Scherer Arzneim. Forsch. 33,62 (1983)] a kívánt vegyületet csak rossz kitermeléssel állítják elő. A 15 43 639 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat szerinti eljárásban a kitermelés az ott megadottak szerint 43%. Az előzőekben említett irodalmak szerint az (V) képletű közbenső termék sárga olajként válik ki. Valójában azonban ez az anyag színtelen szilárd anyag (op.: 47,5-48 *C). Az 58 144 350 számú japán közrebocsátási irat szerint az N-fenil-o-(2,6-diklór-fenil)-benzimido-észter Chapman-átrendeződését folytatják le 275 *C hőmérsékleten és így állítják elő az (V) képletű vegyületet Diclofenac-nátrium előállítására leírtak közvetlen eljárásokat is, amelyek azonban nem reprodukálhatók. Egy ilyen ismert eljárás szerint 2-klór-fenil-ecetsavat 2,6-diklór-anilinnel reagáltatnak [81 158 744 számú japán közrebocsátási irat és C. A. 97, 23 467 s (1980)]. A kívánt terméket 12 óra reakcióidő után kapják dimetil-formamidban 150 *C hőmérsékleten mindössze 37 %os kitermeléssel. Alkalmaznak olyan eljárást is, amelynél a 2-bróm-fenil-ecetsavat 2,6-diklór-fenil-nátrium-amiddal reagáltatják, ennek során a kívánt terméket csak kis kitermeléssel kapják [22%, 77 00 240 számú japán közrebocsátási irat, C. A. 87 39 078 c (1977)]. Más ismert eljárások szerint moláris mennyiségű jódvegyületekkel dolgoznak (66 550 számú japán közrebocsátási irat, C. A. 93, 167 946 v (1980) és 26 32 198 számú német közrebocsátási irat). A 473770 számú svájci szabadalmi leírás és a 15 43 639 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat szerinti eljárásban a kívánt (1) általános képletű vegyületet közvetlenül az (V) képletű vegyületből állítják elő. Ebben az eljárásban az ismert Stollé-reakciót alkalmazzák [Bér. dtsch. Chem. Ges. 47, 2120 (1914)] és a reakciót alumínium-klorid-olvadékban folytatják le. Találmányunk célja olyan eljárás kidolgozása az (I) általános képletű vegyületek előállítására, amellyel a kívánt terméket műszaki szempontból egyszerűen és realizálható módon, jó kitermeléssel és nagy tisztaságban állíthatjuk elő hozzáférhető nyersanyagokból anélkül, hogy az ismert eljárások extrém reakciókörülményeit kellene alkalmazni a sztoikusán nagy térigényű (V) képletű molakula előállításához. Ezt a feladatot a találmányunk szerinti eljárással oldjuk meg. A találmányunk tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű (2,6-diklór-fenil)-amino-fenil-ecetsavszármazékok - a képletben R jelentése hidrogénatom vagy alkálifématom, - előállítására, amely szerint egy (II) általános képletű 2,6-diklór-fenoxi-ecetsav-származékot - a képletben Rj jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport és R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport -anilinnel reagál tatunk cseppreakcióban, majd a kapott (III) általános képletű vegyületet - a képletben R2 és R3 jelentése a megadott - in situ a (IV) általános képletű vegyületekké - a képletben R2 és R3 jelentése a megadott - alakítjuk és ezt a vegyületet az (V) képletű vegyületté aminolizáljuk, majd az (V) képletű vegyületet izolálás után klór-acetil-kloriddal ismert módon a (VI) képletű vegyületté alakítjuk és ezt azután ismert módon a (VII) képletű vegyületté ciklizáljuk és az így kapott (VII) képletű vegyületet alkálikus hidrolízissel az (I) általános képletű alkálifémsóvá alakítjuk és a kapott sót kívánt esetben savval az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté hidrolizáljuk. A találmány szerinti eljárás első lépésében egy (13) általános képletű 2,6-diklór-fenoxi-észtert - a képletben R! jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport és R2 és R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport -anilinnel reagáltatunk katalitikus mennyiségű alkálifém-alkoholát, így nátrium-metanolát jelenlétében alkoholban, például metanolban, etanolban, n-propanolban, izopropanolban, n-butanolban vagy izobutanolban 120 'C alatti hőmérsékleten, például 90 "C hőmérsékleten, előnyösen 100 'C hőmérsékleten. A találmány szerinti eljárásban a (II) általános képletű kiindulási vegyületet előnyösen a (VIII) képletű 3,5-diklór-hidroxi-benzoesavból álhtjuk elő. Ebben a reakcióban a (VIII) képletű vegyületet cseppreakcióban először dimetil-formamidban vagy dimetiil-acetamidban katalitikus mennyiségű kollidin (például 1/10 mól %) jelenlétében 160 *C alatti hőmérsékleten, például 156 *C hőmérsékleten dekarboxilezési reakciónak vetjük alá, majd a kapott vegyületet ázatnál a (IX) általános képletű klór-ecetsav-származékkal reagáltatjuk. A reakcióban előnyösen kálium-karbonátot alkalmazunk bázisként anélkül, hogy az észter elszappanosítása fellépne. A (III) általános képletű közbenső termék közvetlenül előállítható 2,6-diklór-fenolból ésklór-acetanilidből bázissal katalizált reakcióban; ez az eljárás azonban a klór-acetanilid toxikus mellékhatása miatt nem alkalmas nagyobb mennyiségű (Hl) általános képletű vegyüld előállítására. A találmány szerinti eljárás második lépésében a kapott (III) általános képletű közbenső terméket izolálás 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
