202822. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív aminok előállítására
1 HU 202 822 B 2 A találmány tárgya eljárás (III) általános képletű optikailag aktív am inok előállítására. A képletben R6 és R7 jelentése közül az egyik jelentése 1-8 szénatomos alkil- vagy fenil- vagy naftilcsoport, a másik jelentése adott esetben fenil- vagy naftilcsoporttal helyettesített 1-8 szénatomos alkilcsoport, amely a fenil- vagy naftilcsoporton adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoport helyettesítőt hordoz, * jelentése aszimmetrikus szénatom. A (III) általános képletű optikailag aktív aminok fontos vegyületek a gyógyászati hatóanyagok, mezőgazdasági vegyszerek, ezek intermedierjei és egyéb vegyületek rezolválásánál. Ismert, hogy ilyen aminokat előállítanak úgy, hogy racemátjaikat képezik, amelyeket azután optikailag aktív savval optikailag rezol válnak (például Optical Resolution Procedure for Chemical Compounds, Vol. 1). Az optikailag aktív am inoknak rezolválással való előállítására ismert módszer szerint először a racemátokat képezik, ezeknek optikailag aktív savval végbemenő reakciójával állítják elő a sókat, a kapott diasztereomer sók közül az egyiket kristályosítják a sók közötti oldhatósági különbség alapján, a kristályosított sókat elválasztják, a sót lúggal való reakcióval elbontják és elválasztják, majd kinyerik az optikailag aktív amint, amely az egyik enantiomer. Ennek az eljárásnak a hátránya azonban, hogy nehéz kivitelezni és kicsi a hatékonysága. Optikailag aktív aminokat úgy is szintetizálnak, hogy az aszimmetrikus ketonok (például az acetofenon) oximját aszimmetrikusan redukálják. így például optikailag aktív glükofuranózokból és lítium-alumínium-hidridből nyert aszimmetrikus redukálószer alkalmazását úják le a J. Chem. Soc., Pericin I, 1902 (1974) irodalmi helyen és optikailag aktív a.a-difenil-ß-amino-alkoholokból és bór-hidridből nyert aszimmetrikus redukálószereket ismertet a J. Chem. Soc., Pericin I, 2039 (1985) irodalmi hely. Az előzőekben ismertetett eljárásoknak az a hátránya, hogy az optikai kitermelés alacsony és a később említett eljárás azzal a hátránnyal is jár, hogy az aszimmetrikus reagens, azaz az optikailag aktív a,a-difenil-ß-amino-alkohol iparilag nehezen hozzáférhető és emellett az R és S abszolút szférikus konfigurációjú optikailag aktív aminok előállításához megfelelő abszolút szterikus konfigurációjú aszimmetrikus reagensre van szükség, így két különböző abszolút szterikus konfigurációjú, azaz R és S konfigurációjú optikailag aktív a,a-difenil-ß-amino-alkoholt kell alkalmazni. Az ismertetett eljárások hátrányainak a kiküszöbölésére kutatásokat végeztünk optikailag aktív aminoknak aszimmetrikus ketonok oximjainak aszimmetrikus redukálása útján való előállítására és azt tapasztaltuk, hogy az egyszerű szerkezetű optikailag aktív a-fenil-ß-amino-akoholok is hatásos aszimmetrikus reagensek és ezek iparilag könnyen hozzáférhetők, valamint az említett amino-alkoholokból és bór-hidridből nyert redukálószerekkel az optikailag aktív aminok könnyen és nagy optikai kitermelésben állíthatók elő. Azt tapasztaltuk továbbá, hogy az R- és S-optikailag aktív aminok szabadon előállíthatók az R- vagy S- aszimmetrikus felhasználásával. A találmányunk tárgya ennek megfelelően eljárás a (III) általános képletű optikailag aktív aminok - a képletben R6 és R7 jelentése közül az egyik jelentése 1-8 szénatomos alkil- vagy fenil- vagy naftilcsoport, a másik jelentése adott esetben fenil- vagy naftilcsoporttal helyettesített 1-8 szénatomos alkilcsoport, amely a fenil- vagy naftilcsoporton adott esetben 1-4 szénatomos alkil-csoport helyettesítőt hordoz, * jelentése aszimmetrikus szénatom - előállítására, amely szerint egy (I) általános képletű optikailag aktív amino-alkoholból - a képletben R1 és R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxiesoport, R3 jelentése hidrogénatom vgy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és * jelentése a fentiekben megadott -és bór-hidridből előállított aszimmetrikus redukálószert a (II) általános képletű oxim-származék anti-alakjával vagy szín-alakjával - a képletben Rs jelentése 1-8 szénatomos alkil-, fenil-(l-4 szénatomos)-alkil-, naftil-(l-4 szénatomos)-alkilvagy 3-12 szénatomos trialkil-szilil-csoport, R6 és R7 jelentése a fentiekben megadott - vagy az egyik alakban gazdag izomer elegyével reagáltatunk, az így kapott (III) általános képletű optikailag aktív amin abszolút szterikus konfigurációja azonos a kiindulási (I) általános képletű vegyület aminocsoporttal helyettesített szénatomjának a konfigurációjával, ha a kiindulási (II) általános képletű oxim-származék antialakú vagy ebben az izomerben gazdag, és ellentétes a kiindulási (I) általános képletű vegyület aminocsoporttal helyettesített szénatomjának a konfigurációjával, ha a kiindulási (II) általános képletű oxim-származék színalakú, vagy ebben az izomerben gazdag. Találmányunkat a következőkben részletesen mutatjuk be. A találmányunk szerint alkalmazott optikailag aktív amino-alkoholokat az (I) általános képlet ábrázolja és a benzolgyűrűn lévő R1 és R2 szubsztituens például lehet hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport (például metil-, etil-, propil-, butil-csoport), 1-4 szénatomos alkoxiesoport (például metoxi-, etoxi-, propoxi-, butoxicsoport), és helyzetük nincs különösebben korlátozva. A vegyületek ismertek például a JACS 52,3317 (1930), JACS 512262 (1929), JACS 11,300 (1946) és JACS 53, 4149 (1931) irodalmi helyektől. Az R3 szubsztituens lehet például hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport (például metil-, etil-, propil-, butilcsoport), és az R4 szubsztituens például 1-4 szénatomos alkilcsoport (például metil-, etil-, propil-, butil-csoport). Külön megemlítjük a következő optikailag aktív amino-alkoholokat: norefedrin, efedrin, 2-amino-1 -(2-metil-fenil)-1 -propanol, 2-amino-1 -(2-etil-fenil)-1 -propanol, 2-amino-1 -(2-metoxi-fenil)-1 -propanol, 2- -amino-1 -(2-etoxi-fenil)-1 -propanol, 2-amino-1-(2,5- -dimetil-fenil)-l-propanol, 2-amino-l-(2,5-dietil-fenil)-1 -propanol, 2-amino-1 -(2,5-dimetoxi-fenil)-1 -propanol, 2-amino-1 -(2,5-dietoxi-fenil)-1 -propanol, 2- -amino-l-(2-metoxi-5-metil-fenil)-l-propanol, 2-amino- 1 -fenil- 1-butanol, 2-amino-1 -(2-metil-fenil)-1 -butanői, 2-amino-l-(2-elil-fenil)-l-butanol, 2-amino-l-(2- -metoxi-fenil)-l-butanol, 2-amino-l-(2-etoxi-fenil)-l-butanol, 2-amino-l-(2,5-dimetil-fenil)-l-butanoI, 2-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
