202814. lajstromszámú szabadalom • Eljárás acil-rezorcin származékok, mint leukotrién antagonisták közbenső termékeinek előállítására
5 HU 202 814 B 6 okiunk 75 ml ecetsavban. Ezután 45 ml 48%-os vizes hidrogén-örömid-oldatot adunk a reakcióelegyhez, majd az elegyet keverjük és visszafolyatás közben melegítjük. A reakció előrehaladását gázkromatográf segítségével követjük. A kromatográfiás elemzés szerint 19 órás visszafolyatás közbeni melegítés után 73% cím szerinti vegyület van a reakcióelegyben jelen. A reakcióelegyet ezután az előzőekben leírtak szerint dolgozzuk fel. 2. példa 3’ -(izopropil)-2’,4 ’-dihidroxi-acetofenon Nitrogéngáz légkörben 33 ml 13-dimetoxi-benzolt feloldunk 1 liter THF-ben. Az oldatot jeges fürdőben hűtjük és utána 200 ml n-butil-lítiumot adunk hozzá cseppenként 45 perc leforgása alatt A keletkező elegyet 2 óra hosszat keverjük 10 'C-on. Az oldatot ezután 0 *C- ra hűtjük és 21 ml acetont csepegtetünk hozzá. Ezt követően az oldatot szobahőmérsékleten keverjük éjszakán át Ezután a reakcióé legyet megosztjuk etil-acetát és víz között. Az etil-acetátos réteget nátrium-szulfát felett szárítjuk és utána az oldószert eltávolítjuk. A maradékot feloldjuk 50 ml etil-acetát és 1 ml kénsav elegyében, majd a savas elegyet 202,6 kPa pozitív hidrogénnyomáson 5%-os palládium/szén katalizátor felett hidrogénezzük Parr-rázógépen szobahőmérsékleten 30 pácig. Ezután az oldatot szűrjük és vizet adunk hozzá. A szerves réteget HPLC segítségével tisztítjuk és az eluálást 0%-tól 5%-ig terjedő etil-acetátos hexánnal végezzük. Ily módon 6,3 g l,3-dimetoxi-2-(izopropil)--benzolt kapunk. Ezt a kapott helyettesített benzolterméket 3 napig visszafolyatás közben melegítjük 300-500 ml 48%-os vizes hidrogén-bromid-oldat és etil-acetát elegyében. Ezután étert és telített konyhasó-oldatot adunk a reakcióelegyhez. Az éteres réteget telített konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot kromatografáljuk HPLC segítségével és az oszlopot 5%-tól 15%-ig fokozatosan növekvő koncentrációjú hexános etil-acetáttal végezzük. A kromatográfiás elkülönítés után 1,82 g cím szerinti terméket kapunk (26,5%). NMR: 6 13,1 (1H, s), 7,5 (1H, d), 63 (1H, d), 3,5 (1H, m), 2,6 (3H, s), 1,4 (6H, d). 3. példa 2’,4 ’-dihidroxi-acetofenon 8,00 g (57,4 mmól) 1,3-dimetoxi-benzolt kombinálunk 500 ml ecetsavval és 300 ml 48%-os hidrogén-bromid-oldattal. Az oldatot keverjük és visszafolyatás közben melegítjük 5 napon át. Ezután az oldatot szobahőmérsékletre engedjük lehűlni és utána 500 ml vízbe öntjük. A vizes oldatot 2 x 500 ml éterrel extraháljuk és a kivonatot vákuumban betöményítjiik és így vöröses színű olajat kapunk. A HPLC kromatográfiás vizsgálat szerint a cím szerinti terméket kis mennyiségű rezorcind melléktermék szennyezi. NMR: 5 12,70 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,38 (s, 1H), 2,56 (s, 3H). 4. példa 3 ’ -(izobutil)-2 ’ ,4 ’ -dihidroxi -acetofenon 113 g l,3-dimetoxi-2-(izobutil)-benzolt feloldunk 250 ml ecetsav és 150 ml 48%-os hidrogén-bromid-oldat elegyében. A keletkező oldatot visszafolyatás közben melegítjük 2 napig, utána lehűtjük és étert adunk az elegyhez. Az éteres réteget kétszer mossuk telített konyhasó-oldattal, utána nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A koncentrátumot HPLC segítségével kromatografáljuk és az eluálást 1 %-tól 10%-ig folyton növekvő koncentrációjú hexános etil-acetáttal végezzük. Ily módon 3,87 gcím szerinti vegyületet kapunk (31,5%). NMR: 8 12,8 (1H, s), 7,6 (1H, d), 6,4 (1H, d), 5,4 (1H, s), 2,6 (3H, s), 2,55 (2H, d), 2,0 (1H, m), 1,0 (6H, d). 5. példa 3’-(pentil)-2’,4’-dihidroxi-acetofenon 14,0 g 13-dimetoxi-2-pentil-benzolt hozzáadunk 300 ml 48%-os hidrogén-bromid-oldat és 500 ml ecetsav elegyéhez, majd a keletkező elegyet visszafolyatás közben melegítjük 2 napon át. Ezután az elegyet lehűtjük és vizes dietil-étert adunk hozzá. Az éteres réteget telített konyhasó-oldattal kétszer mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot HPLC segítségével kromatografáljuk és az olszopot 5%-tól 15%-ig fokozatosan növekedő koncentrációjú hexános etil-acetáttal eluáljuk. Ily módon 5,9 g cím szerinti terméket kapunk. NMR: 8 13,0 (1H, s), 7,6 (1H, d), 6,4 (1H, d), 4,8 (1H, s), 2,65 (2H, m), 2,6 (3H, s), 1,6 (4H, széles s), 1,4 (2H, széles s), 1,0 (3H, t). 6. példa 3 ’ -(hexil)-2 ’ ,4 ’ -dihidroxi-acetofenon 14,8 g 13-dimetoxi-2-hexil-benzolt egyesítünk 300 ml 48%-os hidrogén-bromid-oldattal és 500 ml ecetsavval. Az elegyet 2 napig visszafolyatás közben melegítjük. Ezután a reakcióelegyet hűtjük, majd dietil-éter és telített konyhasó-oldat elegyét adjuk hozzá. A dietil-éteres réteget elkülönítjük telített konyhasó-oldattal kétszer mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A nyersterméket az 5. példában megadott módon tisztítjuk, és így 6,1 g cím szerinti termékhez jutunk (38,9%). NMR: 8 13,1 (1H, s), 7,6 (1H, d), 6,4 (1H, d), 4,9 (1H, s), 2,65 (2H, t), 2,6 (3H, s), 1,6 (2H, m), 1,3 (6H, m), 0,9 (3H, t). 7. példa 3’-(heptil)-2’,4,-dihidroxi-acetofenon 34 g l,3-dimetoxi-2-heptil-benzolt 48%-os hidrogén-bromid-oldattal és ecetsavval reagál tatunk, majd a reakcióelegyet a 6. példában megadott módon kezeljük. A koncentrátumot kromatografáljuk HPLC-vel és az oszlopot 1 %-tól 15%-ig fokozatosan növekedő koncentrációjú hexános etilacetáttal eluáljuk. Ily módon 5,84 g cím szerinti terméket kapunk (14,8%). NMR: 8 13,1 (1H, s), 7,5 (1H, d), 6,4 (1H, d), 4,9 (1H, s), 2,65 (2H, t), 2,6 (3H, s), 1,6 (2H, m), 1,3 (8H, m),0,9(3H,t). 8. példa 3 ’ -(oktil)-2 ’ ,4 ’ -dihidroxi-acetofenon 31,29 g l,3-dimetoxi-2-oktil-benzolt hozzáadunk 300 ml 48%-os hidrogén-bromid-oldat és 500 ml ecetsav elegyéhez és az egészet visszafolyatás közben melegítjük 3 napig. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, majd telített konyhasó-oldatot és étert adunk hozzá. Az éteres 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
