202814. lajstromszámú szabadalom • Eljárás acil-rezorcin származékok, mint leukotrién antagonisták közbenső termékeinek előállítására
7 HU 202 814 B 8 réteget szűrjük a polimer szilárd anyag eltávolítása érdekében, majd elkülönítés után vízzel háromszor mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szüljük és szárazra bepároljuk. A keletkező koncentrátumot kromatografáljuk HPLC segítségével és az oszlopot 5%-tól 15%-ig fokozatosan növekvő koncentrációjú hexános etil-acetáttal eluáljuk. Ily módon 23 g (7,4%) cím szerinti terméket kapunk. Gyengén szennyezett frakciók tartalmazzák a cím szerinti terméket, amelyeket egyesítünk és etil-acetát/hexán-elegyből átkristályosítjuk, így 11 g cím szerinti vegyülethez jutunk (32,5%). NMR: 813,1 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 6,4 (d, 1H), 5,4 (s, 1H), 2,65 (t, 2H), 2,6 (s, 3H), 1,6 (m, 2H), 13 (m, 10H), 0,9 (t, 3H). Analízis C16H*Oj képletre: számított: C 72,69; H9.15; talált: C 72,78; H 9,28; 9. példa l-(propionil)-2,4-dihidroxi-3-(n-propil)-benzol 0,9 g (5,0 mmól) l,3-dimetoxi-2-(propil)-benzolt feloldunk 150 ml propionsavban és 90 ml 48%-os vizes hidrogén-bromid-oldatot (795 mmól HBr) adunk hozzá. A keletkező reakció-oldatot 3 napig visszafolyatás közben melegítjük. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, 250 ml vizet adunk hozzá és 2 x 300 ml éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 100 ml telített konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. Ily módon vörösbarna színű olajat kapunk. Az olajat gyorskromatográfiás úton tisztítjuk Kieselgel 60-on (230-400 mesh. 4 cm átmérő x 16 cm hosszú), az eluálást 1%-tól 5%-ig terjedő fokozatosan növekvő koncentrációjú hexános etilacetáttal végezzük. A kromatográfiás kezelés után 033 g terméket kapunk, amely 32%-os kitermelésnek felel meg. A tennék a cím szerinti vegyület. NMR: 8 13,08 (s, 1H), 734 (d, 1H), 6,37 (d, 1H), 5,92 (s, 1H), 2,95 (q, 2H), 2,63 (t, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,23 (t, 3H), 0,97 (t, 3H). 10. példa 3 ’ -(n-propil)-2’ ,4 ’ -dihidroxi-acetofenon 0,90 g (5,0 mmól) 13-dimetoxi-2-(n-propil)-benzolt, 30 ml (265 mmól) 48%-os vizes hidrogén-bromid-oldatot és 150 ml jégecetet egyesítünk és az egészet keverjük és visszafolyatási hőmérsékleten melegítjük 72 óra hosszat. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, majd 250 ml vizet adunk hozzá. A vizes elegyet 2 x 500 ml éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 100 ml telített konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A maradékot gyorskromatográfiás úton Kieselgel 60-on (230-240 mesh. 4 cm átmérő x 16 cm hosszú) és az eluálást 1%-os hexános etil-acetáttal, majd ezt követően fokozatosan 2%-os, 3%-os, 4%-os hexános edl-acetáttal végezzük és így 0,4 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 41%-os kitermelésnek felel meg. NMR: 8 12,97 (s, 1H), 732 (d, 1H), 6,38 (d, 1H), 5,79 (s, 1H), 2,63 (t, 2H), 236 (s, 3H), 138 (m, 2H), 0,98 (t, 3H). 11. példa 2’,4,-dihidroxi-acelofenon 1,3-dietoxi-benzolból 0,84 g (5,1 mmól) 1,3-dietoxi-benzolt, 150 ml jégecetet és 30 ml (265 mmól HBr) vizes hidrogén-bromid-oldatot egyesítünk és az egészet visszafolyatás közben keverjük 4 napon át Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre engedjük lehűlni, utána 500 ml vízbe öntjük és a vizes oldatot 2 x 500 ml éterrel extraháljuk. Az éteres rétegeket egyesítjük, telített konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot a 12. és 13. példában megadott módon kromatografáljuk, így a cím szerinti terméket kapjuk. 12. példa 3’-(n-propil)-2,,4,-dihidroxi-acetofenon 10 : 1 arányú savkerékből 0,90 g (5,0 mmól) 13-dimetoxi-2-propil-benzolt, 150 ml jégecetet és 15 ml (133 mmól) 48%-os vizes hidrogén-bromid-oldatot egyesítünk és az egészet visszafolyatás közben melegítjük és keverjük három napon át A reakcióelegyet szobahőmérsékletre engedjük lehűlni, utána 500 ml vízbe öntjük és a vizes oldatot 2 x 500 ml éterrel extraháljuk. Az éteres rétegeket egyesítjük, telített konyhasó-oldattal mossuk, magnézium- szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot gyarskromatográfiás úton a 10. pkSdában megadott módon tisztítjuk, de az eluálást még 5%-ds hexános etil-acetáttal is elvégezzük. Ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR: 8 12,97 (s, 1H), 732 (d, 1H), 6,38 (d, 1H), 5,79 (s, 1H), 2,63 (t, 2H), 236 (s, 3H), 138 (m, 2H), 0,98 (t, 3H). 13. példa 3’-(n-propil)-2 ’ ,4 ’ -dihidroxi-acetofenon a savak vízmentes elegyéből 350 ml jégecetben elnyeletünk 19,4 g hidrogén-bromidot és így 5%-os ecetsavas hidrogén-bromid-oldatot kapunk. 0,90 g (5,0 mmól) l,3-dimetoxi-2-(n-propil)-benzolt feloldunk 5%-os jégecetes hidrogén-brom id-oldatban, majd az oldatot 17 (ka hosszat visszafolyatás közben keverjük és melegítjük és utána szobahőmérsékleten még 12 óra hosszat keverjük. Ezután a reakcióelegyet 500 ml vízbe öntjük és a vizes oldatot 2 x 500 ml éterrel extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük és a 10. példában megadott módon kromatografáljuk azzal az eltéréssel, hogy az eluálást még 5%-os hexános etil-acetáttal is elvégezzük. Dy módon 0,61 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 63%-os kitermelésnek felel meg. NMR: 8 12,99 (s, 1H), 7,5 (d, 1H), 638 (d, 1H), 2,63 (t, 2H), 236 (s, 3H), 137 (m, 2H), 0,98 (t, 3H). SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű fenonok előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű dialkoxi-benzolt egy (III) általános képletű karbonsavval és hidrogén-bromiddal reagáltatunk a reakcióelegy forráspontjától 75 *C-ig terjedő hőmérséklettartományban 1 órától 5 napig terjedő időszakaszban, e képletekben Rí normál propilcsoport; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
