202814. lajstromszámú szabadalom • Eljárás acil-rezorcin származékok, mint leukotrién antagonisták közbenső termékeinek előállítására
3 HU 202 814 B 4 séklctet a reakcióelegy forráspontja (rendszerint 100- 110 ’C) és körülbelül 75 *C között tartjuk. Ezek közül előnyös a forráspont körüli hőmérséklet A találmány szerinti eljárással előállított fenon-terméket hagyományos módszerekkel különítjük el. így például a reakcióelegyet extraháljuk éter/vfe-eleggyel. Az éteres réteget ezután tovább kezelhetjük telített konyhasó-oldattal és valamely alkalmas szárítószerrel (így nátrium- vagy magnézium-szulfáttal), majd betöményítjük. Más változatban az éteres réteget közvetlenül habbá töményítjük be. A hab alakú terméket az elkülönítés után közvetlenül felhasználhatjuk vagy kromatográfiás módszerekkel tisztíthatjuk. Egy jellegzetes kromatográfiás tisztítás a nagynyomású folyadékkromatográfiás módszer szilikagél-oszlopon, amelynél eluálásra 5%-tól 15%-ig fokozatosan növekvő töménységű hexános etil-acetátot használunk. A következőkben bemutatunk néhány előnyös találmány szerinti eljárásváltozatot. Ezek közül a legszélesebb területet az öleli fel, amelynél R3 m etilcsoport. További előnyös változatok (fontossági sorrendben) azok, amelynél olyan termékeket állítunk elő, amelyekben R2 metil- vagy etilcsoport, R3 jelentése n-propilcsoport Ahcgy az előzőekben már említettük, a találmány szerinti eljárással előállított termékek kiindulási anyagokként használatosak leukotrién antagonisták szintézisénél. Ezek a termékek elsősorban a (B) általános képlett! leukotrién antagonisták szintézisére szolgálnak, amelyeket W. S. Marshall et al. írták le a 4 661 505. számú USA-beli szabadalmi leírásban. Ezek közül különösen értékes gyógyszerhatóanyag a Marshall et al. által a fenti szabadalmi leírásban ismertetett LY171883 jelű (Q csoporttal rendelkező vegyület A találmány szerinti eljárással előállított termékeket a 4 ’-hidroxi-csoporton valamely (TV) általános képletű vegyillettel alkilezzük, ahogy Marshall et al. a fenti USA-beli szabadalmi leírás 3. és 4. oszlopában tárgyalják. A találmány szerinti eljárással előállított tennék (olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben R2 meü lesöpört és R, jelentése n-propil-csoport) közbenső vegyület az LY171883 szintézisénél. A találmány szerinti eljárásnál kiindulási anyagokként felhasználásra kerülő 1,3-dialkoxi-2-(szubsztituált vagy szubsztituálatlan)-benzolok a szakterületen jól ismert módszerekkel állíthatók elő. Ennek során úgy járunk el, hogy az 1,3-dialkoxi-benzolt átalakítjuk fenil-an ionná erős bázissal és utána alkilezzük a megfelelő Ri-származékkal. Egy ilyen alkilezési folyamatot az 1. előállításmód és a 2. példa részeként ismertetünk. Minden más reagenst és a kiindulási anyagokat, amelyeket az előállításnál felhasználunk, kereskedelemből beszerezhetjük vagy a szakterületen jól ismert módszerekkel előállíthatjuk azokat. A következő előállításmódok és a példák a találmány szerinti eljárás további bemutatására szolgálnak. Az előállításmódok és a példák a jobb megértést segítik elő és a találmány körét nem korlátozzák. Az előállításmódokban és a példákban használt rövidítések szabványos rövidítések és a szakterületen ismertek. így „THF”, „DMSO”, „HPLC”, „NMR” tetrahidrofuránt, dimetil-szulfoxidot, nagynyomású folyadékkromatográfiát és mágneses magrezonanciát jelöl. Amennyiben másként nem adjuk meg, a HPLC eredményeket egy Waters Prep LC 500A készüléken mértük Prepák*-500/Silica tölteteken. Az NMR adatokat'egy General Electric QE-300 300 MHz műszerrel mértük CDCl3-ban. A kémiai eltolódások TMS-re vonatkoznak. Az NMR-spektrumok leírásánál „s” singlet, „d” düblet, „t” triplet és „m” multipia „q” quartet jelentésű. A leírásban és a példákban a százalékok tömeg%-ot jelentenek. A 2-12 példák referens példákként az eljárás jobb kitaníttatását szolgálják. 1. előállításmód 1,3-dimetoxi-2-hepnl-benzol 34 ml (0,25 mól) 1,3-dimetoxi-benzolt feloldunk 1 liter száraz THF-ben és a keletkező oldatot jeges fürdőben hűtjük. Ezután 200 ml (0,32 mól) n-butil-lítiumot adunk egy óra leforgása alatt az oldathoz. A keletkező elegya 2 óra hosszat jeges fürdőben hűtjük. A kapott oldatot ezután -78 ‘C-ra hűljük, és gyorsan hozzáadunk 226 ml (0,22 mól) n-heptil-jodidot. Az oldatot szobahőmérsékletre engedjük felmelegedni, majd előbb éjszakán át keverjük, utána pedig 2 óra hosszat visszafolyatás közboi melegítjük. Az oldatot lehűtjük, majd dietil-éter és víz elegyét adjuk hozzá. Az éteres réteget elkülönítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot kromatografáljuk HPLC segítségével és az eluálást hexánnal végezzük. Ily módon 34,0 g cím szerinti terméket kapunk. 1. példa 3 ’-(n-propil) -2 ’ ,4 ’ -dihidrox i-acetofenon A. módszer 036 g (2,0 mmól) l,3-dimetoxi-2-propil-benzolt feloldunk 15 ml ecetsavban. Ezután 9 ml 48%-os vizes hidrogén-bromid-oldatot adunk az oldathoz és az egészet visszafolyatás közben melegítjük, közben pedig a reakció előrehaladását gázkromatográf segítségével követjük. Ezután az oldatot 8 napon és 20 órán át visszafolyatás közben melegítjük és utána kromatográfiásan megelemezzük. Az elemzés szerint 71% cím szerinti termék van jelen. A reakcióelegyO feldolgozzuk oly módon, hogy megosztjuk víz és éta között. Az éteres fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és utána szárazra pároljuk. Ily módon nagy részben a cím szerinti vegyületa kapjuk és csak kis mennyiségű 13-dihidroxi-2-propil-benzol maradt B. módszer 3,6 g (2,0 mmól) 13-dimetoxi-2-propil-benzolt feloldunk 30 ml ecetsavban. Az oldathoz keverés közben hozzáadunk 18 ml 48%-os vizes hidrogén-bromid-oldatot és az egészet visszafolyatási hőmérsékleten melegítjük. A reakció előrehaladását gázkromatográf segítségével követjük. Ilyen körülmények között 66,5 óra elteltével a kromatográfiás elemzés szerint az elegy 68% cím szerinti terméka tartalmaz. Ezt a cím szerinti terméket elkülönítjük oly módon, hogy a reakcióelegyet megosztjuk víz és éter között Az éteres fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és utána szárazra pároljuk. A reakció előrehaladását úgy követjük, hogy a reakcióelegy egyenlő kis mennyiségeit az előzőekben leírt módon megelemezzük, és a maradékot acetonban oldjuk a kromatográfiás elemzés előtt. C. módszer 0,36 g (2,0 mmól) l,3-dimetoxi-2-propil-benzolt fel5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
