202810. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-demetoxi-antraciklinonok előállítására
1 HU 202 810 B 2 A találmány tárgya új eljárás (la, b) általános képletű vegyületek előállítására, melyek T 46335 számon közzétett magyar szabadalmi bejelentés szerinti eljárás során előállított új 4-demetoxi-4-amino-daunorubicin előállításánál használt intermedier-(IIa, b) általános képletű 5 vegyületből állítható elő, és amely intermedierként alkalmazható a 4-demetoxi-daunorubicin előállításához. A találmány tárgya eljárás (la, b) általános képletű antraciklinonok előállítására - ahol az általános képletben R4 jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport 10 Az (la, b) általános képletű vegyületeket a következőképpen nevezhetjük: (la) : R, = H 4-demetoxi-7-dezoxi-daunomicinon, (lb) : R4 = OH 15 4-demetoxi-daunomicinon. A találmány szerinti eljárás során a (Ila, b) általános képletű - ahol R, jelentése az (la, b) képletnél megadott - 4-demetoxi-4-amino-daunomicinon 4-amino-csoportját diazotáljuk, majd a kapott dia- 20 zonium-yegyületet enyhe reakciókörülmények között redukáljuk, és kívánt esetben az (la) képletű 4-demetoxi-7-dezoxi-daunomicinont a 7-helyen brómozzuk, majd a brómatomot hidroxilcsoportra cseréljük előnyösen lúgos kezeléssel. 25 A (Ha, b) képletű vegyületeket a (VIII) képletű 4-demetoxi-4-benzil-amino-7-dezoxi-daunomicinon katalitikus debenzilezésével nyert (IX) képletű 4-demetoxi-4- -amino-7-dezoxi-daunomicinonból a fent említett bejelentésünkben leírtak szerint állíthatjuk elő. 30 A találmány szerinti eljárásnál tehát a (Ha, b) képletű antraciklinonokat, melyek a 4-helyen egy aminocsoportot tartalmaznak, oly módon alakítjuk át a megfelelő dezamino-származékká, hogy ezeket a kiindulási vegyületeket először diazotáljuk, majd enyhe reakciókö- 35 rülmények között redukáljuk, és ily módon kialakítjuk a kívánt diazonium-vegyülctekeL így például a 4-amino-csoport diazotálással és enyhe redukcióval való eltávolításával a jól ismert 4-demetoxi-7-dezoxi-daunomicinont (R4 = OH) kapjuk. Amint az 1. reakcióvázlalból 40 láthatjuk, 1. reakcióvázlat (Ha, b) 1) vizes nátrium-nitrit 2) hipofoszforsav (la, b) 45 a diazotálást előnyösen vizes nátrium-nitrittel hajtjuk végre. Az enyhe redukciót pedig előnyösen hipofoszforsavval végezzük. Az R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (Ha) képle- 50 tű vegyületet ismert módszerekkel könnyen átalakíthatjuk az R4 helyén hidroxil-csoportot tartalmazó vegyületté. Előnyösen eljárva a 4-demetoxi-4-amino-7-dezoxi-daunomicinont (Ha), vagy 4-demetoxi-4-amino-daunomicinont (Ilb) feloldjuk 37%-os vizes sósavban és 55 0-5 'C hőmérsékleten, 1 óra hosszat vizes nátrium-nitrit oldattal, majd ezt követően 5 óra hosszat szobahőmérsékleten, erőteljes keverés közben 50%-os hipofoszforsav oldattal kezeljük. Végül a reakcióelegyet metilcn-dikloriddal extraháljuk, és az oldószert csökkentett 60 nyomáson eltávolítjuk. A 4-demetoxi-7-dezoxi-daunomicinont (la) 4-demetoxi-daunomicinonná (Ib) például úgy alakíthatjuk át, hogy a 7-es helyre egy hidroxil-csoportot építünk be. Ezt úgy végezhetjük, hogy a 7-es helyen brómozunk például brómmal vagy N-bróm-szukcimiddel (NBS), majd a reakcióelegyet lúggal vagy ezüst-acetáttal kezeljük, vagy az így keletkezeti acetátot metanolízisnek vetjük alá. Az (Ib) képletű 4-demetoxi-daunomicinon az ismert, antitumor hatású 4-demetoxi-daunorubicin aglikonja. 1. példa 4-demetoxi-7-dezoxi-daunomicinon(Ia) 1,78 g (5 mmól) 4-demetoxi-4-amino-7-dezoxi-daunomicinont (Ila) 75 ml vizes 37%-os sósavban feloldunk, majd 0-5 "C-ra hűtjük és 75 ml, 0,6 g nátrium-nitritet tartalmazó vizes oldatot adunk hozzá. Az elegyet 1 óra hosszat keverjük 0-5 'C-on. Ezt követően 75 ml 50%-os vizes hipofoszforsavat adunk hozzá és az elegyet erőteljes keverés közepette szobahőmérsékleten állni hagyjuk 5 óra hosszat. A kapott oldatot 200 ml vízzel hígítjuk és 3 x 100 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat elkülönítjük és egyesítjük, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Ily módon kvantitatív kitermeléssel 1,7 g 4-demetoxi-7-dezoxi-daunomicinont (la) kapunk, amelyet analitikailag egy standard mintával hasonlítunk össze. Rf = 0,55 [Kieselgél lemez (Merk) F^, eluálószen metilén-klorid/aceton (95/5 térf.)]. FD-MS m/z: 352. [a] g”(0,05% CHC13) -70/-75* 'HNMR (200 MHz, DMSO-d*,) 8: 1,6-2,0 (m, 2H, 8-CH2): 2,29 (s, 3H, COCH3); 2,7-2,8 (m, 2H, 7-CH-,): 2,7-2,9 (m, 2H, 10-CHJ; 5,68 (s, 1H, 9-OH); 7,93 (m, 2H,2iH.ÜÜ; 8,18 (m, 2H. 1-H.4-H): 13,27 (s, 2H. 6-OH. 11-Q10. 2. példa 4-demetoxi-daunomicinon (Ib) l,86g (5 mmól) 4-demetoxi-4-amino-daunomicinont (üb) 75 ml vizes 37%-os sósavban feloldunk, majd 0-5 *C-ra hűtjük és 75 ml, 0,6 g nátrium-nitritet tartalmazó vizes oldatot adunk hozzá. Az elegyet 1 óra hosszat keverjük 0-5 "C-on. Ezt követően 75 ml 50%-os vizes hipofoszforsavat adunk hozzá és az elegyet erőteljes keverés közepette szobahőmérsékleten állni hagyjuk 5 óra hosszat. A kapott oldatot 200 ml vízzel hígítjuk, és metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázist elkülönítjük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Ily módon kvantitatív kitermeléssel 1,8 g 4-demetoxi-daunomicinont (Ib) kapunk. Rf = 0,25 [Kieselgél lemez (Merk) F^, eluálószen melilén-klorid/aceton (95/5 térf.)]. FD-MS m/z: 368. [a] jf (0,1% dioxane) 150/+155V ’HNMR (200 MHz, CDC13): 2,17 (dd, J=4,8, 15,0 Hz, 1H, 8wx-H): 2,33 (dt, J=2,2, 2,2,15,0 Hz, 1H, Seq-H): 2,42 (s, 3H, COCH3); 2,94 (d, J=18,7 Hz, 1H, 10ax-H): 3,17 (dd, J=2,2, 18,7 Hz, 1H, 10cq-H): 3,81 (d, J=5,7 Hz, 1H, 2zQH); 4,55 (s, 1H, 9-OH): 5,29 (ddd, J=2,2,4,8,5,7 Hz, 1H, Uá); 7,8-7,9 (m, 2H, 2JfcL MD; 8,2-8,3 (m, 2H, hü, ÜD; 13,26 (s, 1H. 11-OH): 13.54 (s,kŰi& 2
