202804. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(3,4-diszubsztituált-fenil)-3-metil-vajsavak optikai izomerjeinek elválasztására
1 HU 202 804 B 2 A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű 2-(3,4- -diszubsztituált-fenil)-3-metil-vajsavak - a képletben Rx jelentése halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport és R2 jelentés hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport -optikai izomereinek előállítására a racém savakból kiindulva optikailag aktív 2-amino-2-fenil-ecetsavnitrillel képzett diasztereomer sóik kristályosításával és az elkülönített sókból történő felszabadítással. Az (I) általános képletű vegyületek rovarölő hatású észterek szintézisének kiinduló anyagai. A racém savak közül a 2-(4-klór-fenil)-3-metil-vajsav (I) általános képletben R,: Cl, R2: H) a Fenvalerate nevű rovarölőszer intermedierje. Erről a savról megállapították, hogy a (+)-izomerőből készült észter rovarölő hatása többszöröse a másik izomerből előállított észterének. Ezért, környezetvédelmi és gazdasági szempontokból is szükséges az (I) általános képletű savak optikai izomerekre bontása. A szakirodalomból több eljárás ismert a 2-(4-klór-feriil)-3-metil-vajsav (I) általános képletben R,: Cl, R2: H) reszolválására. A 873106 számú belga szabadalom szerint a racém savat 70%-os vizes etilalkoholban ekvivalens mennyiségű (+)-l-fenil-etil-aminnal reagáltatják, a kristályosán kivált (-)-sav-(+)-l-fenil-etilamin sót szűrik, átkristályosítják, az egyesített anyalúgokat bepárolják és a maradékból kinyert savat ekvivalens (—)-l-fenil-etilaminnal újrareszolválják és a (+)-sav-(-)-1 -feniletilamin sót az előbbiek szerint nyerik ki, majd felszabadítják belőle a kedvező biológiai hatást hordozó (+>-I általános képletű vegyület (Rj: Cl, R2: H) savak A reszol válás optikailag aktív l-fenil-2-tolil-etilaminnal 60%-os vizes etilalkoholban 42,4%-os termeléssel valósítható meg az Agr. Bioi. Chem. 39, 267 (1975) közlemény szerint. Ezeknek az eljárásoknak hátránya, hogy az adott reszolválószer mindkét enantiomeijét fel kell használni ahhoz, hogy az említett sav optikai izomerjeit kellő tisztaságban elválasszuk, valamint az eljárások termelékenysége sem megfelelő, a reszolválószerek drágák. A 2.826.952 számú NSZK-beli szabadalom szerint a 2-(klór-fenil)-3-metil-vajsav enantiomerjeit (-)-fenil-glicin-etil-észteirel is megvalósították vizes közegben. Az eljárás hátránya azonban, hogy a reszolválószer csak többlépéses szintézissel állítható elő és optikai tisztasága változó (a vonatkozó szabadalmi példában 87%-os optikai tisztaságú), ezért nagy optikai tisztaságú sav előállításához nem alkalmas, ugyanakkor hidrolízisre érzékeny és így csak rossz hatásfokkal regenerálható. További hátránya az eljárásnak, hogy az alkalmazott (-)-fenil-glicin-etilészterrel a (-)-2-(4(klór-fenil)-3-metil-vajsav kristályosodik, a biológiailag kedvező hatású (+)-izomer szennyezőttebb formában az anyalúgban marad. Nem ismert az irodalomból a fenilgyűrűn diszubsztituált (I) általános képletű savak optikai izomereinek elválasztása, ahol a képletben R,: -OCH3, -OC2H5; R2: -OCH3,-OC2H5. Munkánk során meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek mindegyike jól kristályosodó sót képez a D-2-amino-2-fenil-ecetsav-nitrillel és így az (I) általános képletű savak enantiomerjei jó hatásfokkal elválaszthatók. E felismerésünk azért is újszerű, mivel a D-2-amino-2-fenil-ecetsav-nitrilt (továbbiakban: reszolválószer) ez idáig nem alkalmazták reszol válószerként ilyen típusú savak elválasztására, noha előállítása ismert és igen egyszerű úton megvalósítható, például a 2.141.354 számú francia találmány szerint. Előre nem volt várható az a megfigyelésünk, miszerint az alkalmazott reszolválószerrel a kedvező biológiai hatást hordozó (I) általános képletű sav izomer kristályosodik ki az alkalmazott körülmények között, azaz például a 2-(4-klór-fenil)-3-metil-vajsav reszolválásakor a (+)-izomert kapjuk meg a kristályos diasztereomer sóból. Ez azért előnyös, mert így a szükséges optikai izomert egyszerű úton, tisztább formában kapjuk meg, mintha a szűrletből kellene izolálni. A találmány tárgyát képezi az a felismerésünk is miszerint a diasztereomer sóképzést poláros oldószerben, előnyösen vízben, ekvivalensnél kevesebb reszolválószerrel valósítjuk meg legjobb hatásfokkal. Megállapítottuk, hogy a diasztereomer sók optikai tisztasága kívánt esetben poláros oldószerből, előnyösen vízből történő átkristályosítással növelhető. Azt találtuk továbbá, hogy az optikailag tiszta (I) általános képletű sav enantiomerek állíthatók elő úgy, hogy ha a kristályos diaszteromer sókból nyert optikailag aktív (I) általános képletű savakat megfelelő mennyiségű, előnyösen az enantiomer feleslegükkel ekvivalens reszolválószerrel újrareszolváljuk. Az (I) általános képletű sav enantiomerek optikai tisztaságát kívánt esetben valamely vízoldható sójuk vizes oldatából történő ásványi savas felszabadítással is növelhetjük úgy, hogy az oldatban lévő (I) általános képletű savnak csak egy részét szabadítjuk fel első lépésben, azt szűréssel elkülönítjük, a szűrletből pedig a második frakciót további savanyítás után nyerjük ki. Ekkor az először felszabadított kristályos frakc ió optikai tisztasága a kiindulásiénál nagyobb, míg a második rész optikai tisztasága kisebb lesz. Az előállított diasztereomer sók és azon (I) általános képletű savak enantiomerjei, ahol R,: —OCH3, —OC2Hs és R2: —OCH3, —OC2H3 az irodalomból eddig nem ismert, új vegyületek. A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű 2-(3,4-diszubsztituált-fenil)-3-metil-vajsav-származékok optikai izomerjeinek - a képletben Rt jelentése halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxiesoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxiesoport - az elválasztására oly módon, hogy a racém (1) általános képletű sav vízoldható sóját ekvimolárisnál kevesebb, előnyösen félekvivalens D-2-amino-2-fenil-ecetsav-nitril-hidrokloriddal, mint reszolválószerrel, reagáltatjuk 0-50 ‘C közötti hőmérsékleten vizes oldatban, majd a kapott diasztereomer sót 0-5 'C közötti hőmérsékleten szűréssel különítjük, adott esetben a sőkcpzésnél használt oldószerből átkristályosítjuk, a sóból az (I) általános képletű sav (+)-enantiomerjét kinyerjük és adott esetben tovább tisztítjuk és a diasztereomer sóképzés anyalúgjából az (I) általános képletű sav (-)-enantiomerjét nyerjük ki, amit adott esetben tovább tisztítjuk és az enantiomerek tisztítási lépéseiben kapott közel racém összetételű (I) általános képletű savakat reszolváláshoz ismét felhasználjuk. A találmány szerint előnyösen úgy járunk el, hogy az (I) általános képletű racém sav alkálihidroxiddal képzett sójának vizes oldatához keverés közben 0-50 ‘C-on a racém savra számított ekvivalensnél kevesebb, célszerűen félekvivalens mennyiségű reszolválószer sósavas sójának vizes oldatát adjuk, majd a kristályosán kivált diasztereomer sót szűréssel elkülönítjük, vízben szusz-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
