202804. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(3,4-diszubsztituált-fenil)-3-metil-vajsavak optikai izomerjeinek elválasztására
3 HU 202 804 B 4 pendáljuk és keverés közben ásványi savval, előnyösen sósavval pH=l-ig savanyítjuk és a kristályos (I) általános képletű sav enantiomert hűtés után 0 - +50 ‘C-on szűréssel elkülönítjük. Kívánt esetben a diasztereomer sót bontás előtt poláros oldószerből, előnyösen vízből átkristályosítjuk. Az így kapott (+HI) általános képletű savat kívánt esetben az optikai forgatóképessége alapján számított enantiomertartalmával ekvivalens, vagy annál kevesebb reszolválószerrel az első reszol válással azonos körülmények között egyszer, vagy többször újrareszolváljuk és a kapott diasztereomer sókat az előbbiek szerint dolgozzuk fel, vagy szükség esetén feldolgozás előtt vízből átkristályosítjuk és így optikailag tiszta (+)-(I) általános képletű sav enantiomereket kapunk. De eljárhatunk úgy is, hogy a diasztereomer sók bontásakor felszabaduló savat vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel extraháljuk és a szerves oldószeres oldat bepárlásával jutunk a megfelelő (I) általános képletű sav enantiomerhez. A kristályos diaszteromer sók szűrése után visszamaradó anyalúgból az (I) általános képletű savak (->izomerjét a sóbontással analóg módon kapjuk meg. Kívánt esetben az optikailag aktív (I) általános képletű savak optikai tisztaságát úgy növeljük, hogy alkálisójuk vizes oldatához az (I) általános képletű savra számított ekvivalensnél kevesebb ásványi savat adunk 0 - +30 *C közötti hőmérsékleten, majd a kristályos, a kiindulásnál optikailag tisztább (I) általános képletű savat szűréssel elkülönítjük, míg a szűrletből pH = 1-ig történő savanyítás után a racémhez közelálló összetételű (I) általános képletű sav frakciót különítünk el, amit reszolváláshoz ismételten felhasználhatunk. A részleges kicsapást mindig az optikailag tisztább frakcióból ismételten elvégezzük, míg az optikailag tiszta (I) általános képletű sav enantiomerekhez jutunk. A találmány szerinti eljárást a teljesség igénye nélkül az alábbi példákon mutatjuk be. 1. példa 2.13 g racém 2-(4-klór-fenil)-3-metil-vajsavat (I) általános képletben R,: Cl, R2: H) 2,2 ml 4,6 mólos nátriumhidroxidban és 20 ml vízben oldunk és 0,85 g reszol - válószer-hidroklorid só 5 ml vízzel készült oldatát adjuk hozzá keverés közben 25 'C-on. A kristályosán kiváló anyagot szűrjük, 3 x 1 ml vízzel mossuk. A nuccsnedves sót 10 ml vízben szuszpendáljuk és 5 mólos sósavval pH = 1-ig savanyítjuk, 0 - +5 'C-on szűrjük a kivált (+)-2-(4-klór-fenil)-3-metil-vasjavat, tömege 1,0 g, [oc]D: + 21,4* (c: 1, kloroform). A sóképzés anyalúgjához 0 - +5 *C-on pH = 1-ig 5 mólos sósavat adunk és a kivált (—)2-(4-klór-fcnil)-3- -metil-vajsavat szűrjük, 2 x 1 ml vízzel mossuk, szárítjuk, tömege 1,05 g, [a]D: -6’ (c: 1, kloroform). 2. példa 2.13 g [a]0: +21,4* forgatóképességű 2-(4-klór-fenil)-3-metil-vajsavat 2,2 ml 4,6 mólos nátriumhidroxid és 15 ml víz elegyében oldunk, majd 1,0 g reszolválószer-hidroklorid só 6 ml vízzel készült oldatát adjuk hozzá 25 *C-on. A kivált sót szűrjük, 3 x 1 ml vízzel mossuk. A nuccsnedves sót 10 ml vízben szuszpendáljuk és 5 mólos sósavval pH = 1-ig savanyítjuk A savas oldatot 3 x 6 ml kloroformmal extraháljuk és az egyesített kloroformos oldatokat szárítás után bepároljuk. A bepárlási maradék 1,24 g (+)-2-(4-klór-fenil)-3-metil-vajsav, [a]D: +36,4* (c: 1 kloroform). Ezt a savat 0,8 g reszolválószer-hidroklorid sóval az előbbivel azonos módon újrareszolváljuk, így 0,8 g (+)-2-(4-klór-fenil)-3-metil-vajsavat kapunk, mely optikailag tiszta, [a]D: +47,7* (c: 1, kloroform). A sóképzés anyalúgját az 1. példa szerint dolgozzuk fel, az így kapott (-)-2-(4-klór-fenil)-3-metil-vajsav tömege 0,8 g, [a]D: -8* (c: 1, kloroform). 3 példfl 4,2 g [a]D: -164* forgatóképességű 2-(4-klór-fenil)-3-metil-vajsavat 4,35 ml 4,6 mólos nátriumhidroxid és 40 ml víz elegyében oldunk, majd 0 - +5 *C közötti hőmérsékleten 1,8 ml 5 mólos sósavat csepegtetünk hozzá. A ldvált anyagot szűrjük, 2 x 2 ml vízzel mossuk, szárítjuk, tömege 2,0 g [a]D: -30* (c: 1, kloroform). A szűrletet pH = 1-ig savanyítjuk 5 mólos sósavval, a kivált savat szűrjük 0 - +5 *C közötti hőmérsékleten, szárítás után tömege 2 g, [a]D: -3* (c: 1, kloroform). Fenti műveleteket a nagyobb forgatóképességű frakcióból kiindulva megismételjük, így 1,2 g (-)-2-(4-klór-fenil)-3-metil-vajsavat kapunk, mely optikailag tiszta [a]D: -47,7* (c: 1, kloroform). 4. példa 4.8 g 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-metil-vajsavat [(I) általános képletben R,: OCH3,R2: OCH3] 4,4 ml 4,6 mólos nátrium-hidroxid és 30 ml víz elegyében oldunk és 35 ‘C-on 1,7 g reszolválószer-hirdoklorid só 10 ml vízzel készült oldatát adjuk keverés közben hozzá. Az elegyet 3 órán át kevertetjük 20 ‘C-on, majd a kristályos sót szűrjük, 3 x 1 ml vízzel mossuk. A nuccsnedves sót 40 ml vízből átkristályosítjuk. Az átkristályosított sót nedvesen 15 ml vízben szuszpendáljuk és pH = 1-ig 5 mólos sósavat adunk hozzá. A kikristályosodó (+)-2- -(3,4-dimetoxi-fenil)-3-metil-vajsavat 0 - +5 *C közötti hőmérsékleten szűrjük, 3 x 1 ml vízzel mossuk, szárítjuk, tömege 1,2 g [a]D: +30* (c: 1, kloroform). A sóképzés és átkristályosítás anyalúgját egyesítjük és 5 mólos sósavval pH = 1 -ig savanyítjuk, a kivált savat 3 x 15 ml kloroformmal extraháljuk és az egyesített kloroformos oldatokat bepároljuk. A maradék (-)-2- -(3,4-dimetoxi-fenil)-3-metil-vajsav tömege 3,3 g [a]D: -10* (c: 1, kloroform). 5. példa 4.8 g 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-metil-vajsqvat, melynek forgatóképessége [a]D: +38,4* (c: 1, kloroform), 4,4 ml 4,6 mólos nátriumhidroxid és 50 ml víz elegyében oldunk és keverés közben 20 *C-on 2,5 g reszolválószer hidroklorid só 40 ml vízzel készült oldatát adjuk hozzá. 4 órai keverés után a sót szűrjük, a szűrőn 3 x 3 ml vízzel mossuk. A nuccsnedves sót 20 ml vízben szuszpendáljuk és 5 mólos sósavval pH = 1-ig savanyítjuk, majd 3 x 20 ml kloroformmal extraháljuk, a kloroformos oldatot szárítás után bepároljuk, a maradék optikailag tiszta (+)-2-{3,4-dimetoxi-fenil)-3-metil-vajsav, 3,0 g [a]t>: +48* (c: 1, kloroform), olvadáspont: 70 'C. A sóképzés anyalúgját a 4. példa szerint dolgozzuk fel, a kapott közel racém 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-metilvajsav tömege 1,5 g. 6. példa 2,4 g (-)-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-metil-vajsavat, melynek forgatóképessége talp: -10* (c: 1, kloroform) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
