202753. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ketotifent tartalmazó, nyújtott hatású gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202753B 9 10 6.ábra 6.ábra 7.ábra 8.ábra 9.ábra referencia referencia l.példa 2.példa 3.példa 1 mg bázis-2 mg bázis-2 mg bázis-2 mg bázis-2 mg bázis-1 kapsz. 1 kapsz. 1 tabl. 1 tabl. 2x/nap lx/nap lx/nap lx/nap lx/nap Cmin retardált/ /Cmin referencia 1 0,77 0,80 0,79 0,73 Cmax/ /Cmin 1,7 2,8 1,6 1,6 2,4 Az átlagos tartózkodási idő a találmány szerinti készítmények esetében 24 és 28, különösen 25 és 27 óra közötti érték. A relatív Cmax érték napi egyszeri orális adagolás esetén 0,5-1,3,0,7-1,1, a relatív Cmin 0,6-1,3, különösen 0,6-1,1 és a Cmax/Cmin 1,2-2,3, például 1,4— 2,0 közötti érték a nem-retardált készítményre vonatkoztatva 12 órán át mérve, a napi adag felét adagolva. 7. példa A 6. példában leírtak szerint eljárva, teljesen állandósult állapotban 12 egészséges egyed esetében vizsgáltuk az 1. példa szerinti tablettákat (adagolás reggel) összehasonlítva az 5. példa szerinti referencia készítménnyel (adagolás reggel és 12 órával később). A kapott eredményeket a 10. ábrán mutatjuk be. Ennél a vizsgálatnál a találmány szerinti eljárással nyert készítmények bio-hozzáférhetősége 73% (AUC O és 24 óra közötti időben mérve). A relatív Cmax a 7. napon 83%, a relatív Cmin a 7. napon 84% és a Cmax/Cmin értéke 1,63 a találmány szerinti készítmények és 1,65 a referencia készítmények esetében. 8. példa Tabletta készítmény előállítása Összetétel: a. zsír granulátum Ketotifén-hidrogén-fumarát 2,75 Laktóz(200mesh) 23,55 Kukorica keményítő 2,5 Gliceril-di(tripalmito)sztearát 41,2 b. placebo granulátum Laktóz (200 mesh) 35,6 Kukorica keményítő 1,3 Poli(vinü-pirrolidon) 2,3 Etil-cellulóz 0,4 C. külső fázis Szilícium-dioxid 0,2 Magnézium-sztearát 0,2 d. film-bevonat összetétele: Hidroxi-propü-metü-cellulóz 1,25 PolietUénglikol 6000 0,125 Titán-oxid 0,356 Talkum 0,125 Vas-oxid, sárga 0,0188 A tabletták teljes tömege 112 mg, filmbevonat tömege 2 mg. 15 zsír-granulátum A zsír granulátumot két részletben készítjük a következőképpen: 2,75 kg ketotifen-hidrogén-fumarátot elkeverünk 8,55 kglaktózzal, öt perc homogenizálás után 250 p,-os szitán átszitáljuk, majd 20 15 kg laktózt és 2,5 kg kukorica keményítőt külön elkeverünk, 630 p-os vibrációs szitán átszitáljuk, majd szintén 630 |x-os szitán átengedett 41,2 kg gliceril-di(tripalmito)-sztearáttal elkeverjük és a ketotifen tartalmú keverékkel körülbelül 50 “C-on 30 25 percig homogenizáljuk, végül 1,5 mm-es szitán átszitáljuk. A két részlet össztömege 140 kg. Placebo granulátum 71,2 kg laktózt, 2,6 kg kukorica keményítőt, 30 4,6 kg poli(vinü-pirrolidon)-t és 0,8 kg etil-cellulóz N 7-et szitálás után összekeverünk és 2 percig homogenizáljuk, majd hozzáadunk 8 kg 94%-os etanolt és a kapott keveréket granuláljuk, majd szobahőmérsékleten szárítjuk, szitáljuk. A teljes mennyi- 35 ség 79,2 kg. Tablettázás 0,4 kg szilícium-dioxidot elkeverünk 4 kg zsírgranulátummal, átszitáljuk (400 p-os szitán), majd 40 a keverékhez hozzáadjuk a maradék zsír-granulátumot. 3 kg placebo granulátumot és 0,4 kg magnézium-sztearátot elkeverünk, átszitáljuk, hozzáadjuk a maradék placebo granulátumot és a fenti zsír granulátummal elkeverjük. íly módon 150 kg keveré- 45 két nyerünk, amely 2 millió tabletta készítéséhez elegendő. A tablettázást például Fette 1000 Perfekta típusú gépen végezzük, a tabletták tömege 220 mg, 2,8 mm vastagságúak és a sajtolást 3-6 kN nyomás-50 sál végezzük. Filmbevonat 4,5 kg hidroxil-propü-metil-cellulózt, 0,4 kg polietilénglikolt, 67,5 kg desztillált vízben oldunk, 55 hozzáadunk 0,18 kg 25%-os ammóniumhidroxid oldatot, majd elkeverjük 8,1 kg sótlanított vízzel, 0,45 kg talkummal, 1,2825 kg titán-oxiddal, 0,43 kg szüícium-dioxiddal, és 0,0675 kg sárga vas-oxiddal, őröljük, ismét 7,02 kg vizet adunk hozzá, amikoris 60 98 kg film-szuszpenziót nyerünk. A tabletták bevonását 35 °C hőmérsékleten végezzük Accela-Cota 48 típusú berendezésben. In vitro felszabadulás mértéke: A felszabadulást a forgó-kosár módszer segítsé- 65 gével (50 fordVperc) 500 ml desztillált vízben 37 °C-6
