202753. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ketotifent tartalmazó, nyújtott hatású gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202753B 7 8 kul: 10-20% 15 perc után 15-25% 30 perc után 25-35% 60 perc után 35-50% 120 perc után 40-55% 150 perc után 45-60% 180 perc után. A felszabadulás mértékét a fentiekhez hasonló körülmények között a forgó-kosár módszerrel mérve a következő értéket nyerjük: 15% 15 perc múlva 22% 30 perc múlva 32% 60 perc múlva 46% 120 perc múlva 55% 180 perc múlva 59% 240 perc múlva 64% 300 perc múlva 79% 480 perc múlva. Egy jellegzetes felszabadulási folyamatot az 1. ábrán mutatunk be. Az in vivo felszabadulást 8 egészséges egyén (4 nőnemű és 4 hímnemű) esetében 2 találmány szerinti készítmény reggeli utáni adagolása után (5,5 mg ketotifen) határoztuk meg. Aplazmaszintalakulását48óránát, ^mintavételezésével állapítottuk meg. Az átlagértékeket a 2. ábrán ábrázoltuk. A kinetikus lefutás hasonló az 5. példában közöltekkel. 5. példa A relatív biohozzáférhetőség megállapítása Az 1.,2. és3.példák szerinti,filmbevonat nélküli tablettákat a következő összetételű, nem retardált kapszulákkal összehasonlítva vizsgáltuk: ^ Ketotifen-hidrogén-fumarát 1,38 mg Szilícium-dioxid 0,30 mg Magnézium-sztearát 1,40 mg Kukorica keményítő 56,00 mg Mannit 80,92 mg t 140,00 mg megfelel 1 mg szabad bázisnak Az első vizsgálatnál a 3. példa szerinti készítményt a referencia-kapszulákkal 9 egészséges egyed esetében vizsgáltuk és mértük a plazmaszintet és annak kinetikus lefutását. A második vizsgálatnál az 1. és 2. példa szerinti készítmények és a referencia készítmények esetében 33 órán át, illetve a 3. példa szerinti készítmények esetében 28 órán át követtük a plazmaszintek kinetikus lefutását. A vizsgálatokhoz 2 db retardált tabletták (4 mg ketotifen bázis) és 2 db összehasonlító kapszulát (2 mg ketotifen bázis) adagoltunk. Az összehasonlítás érdekében a referencia plazmakoncentrációt megdupláztuk. 5 A megkettőzött referenciaértékeket a 3. ábrán mutatjuk be az 1. példa szerinti tabletták plazmaprofüjával, a 4. ábrán a 2. példa szerinti tabletták plazma-profiljával és az 5. ábra a 3. példa szerinti tabletták plazma-profüjával együtt. A plazma-pro- 10 fü-értékeket nanogramm/ml értékben kifejezve az idő függvényében ábrázoltuk. T jelentése az adagolás után eltelt idő órában. Eredmények: 3. ábra: 1. példa szerinti készítmény:relatív bio-15 hozzáférhetőség: 85,5% 4. ábra: 2. példa szerinti készítmény:relatív biohozzáférhetőség: 85% 5. ábra: 3. példa szerinti készítmény:relatív biohozzáférhetőség: 90,1% 20 A találmány szerinti eljárással nyert készítmények relatív biohozzáférhetősége előnyösen 70- 125%, különöse n80-105%, egészen különösen 88% körüli érték. A biohozzáférhetőség megállapításához a görbé- 25 két a végtelenre extrapoláltuk. 6. példa Az átlagos tartózkodási idő, a relatív Cmax és Cmin, valamint a Cmax/Cmin értékek meghatározása 30 A kívánt adatokat egység-dózis vizsgálatokkal végeztük és az eredmények az állandósult állapotot szimulálják az 1. példa szerinti tabletták 24 órás vizsgálata során. A vizsgálatnál a találmány szerinti retardált ké- 35 szítmény (ketotifen-hidrogén-fumarát tartalom: 2,75 mg- 2 mg ketotifen) plazma görbéjét vettük fel 24 órán át összehasonlításul nem retardált készítményt vizsgáltunk 12 órán át. A 7., 8. és 9. ábrán a szaggatott görbe felel meg a találmány szerinti ké- 40 szítmény plazma szintjének, míg a másik görbe a referencia készítménynek, amelynél az értékeket a 12-24 órás intervallumra extrapolálással nyertük. A 6. ábrán a szaggatott vonal felel meg az összehasonlító készítménynek (2,75 mg ketotifen-hidro- 45 gén-fumarát- 2 mg bázis), amelyet egy adagban való adagolás után 24 órán át mértünk, míg a másik görbe nem-retardált egység-dózis formájú készítmény kétszeri adagolása (0 óra és 12 óra) esetén felvett görbe. 50 A 6., 7., 8. és 9. görbék kiértékelése alapján a következő eredményeket kaptuk* 6.ábra 6.ábra 7.ábra 8.ábra 9.ábra referencia referencia 1.példa 2.példa 3.példa 1 mg bázis-2 mg bázis-2 mg bázis-2 mg bázis-2 mg bázis-1 kapsz. 1 kapsz. 1 tabl. 1 tabl. 2x/nap lx/nap lx/nap lx/nap lx/nap Átlagos tartózkodási idő 22,4 26 26 Cmax retardált/ /Cmax referencia 1 1,31 0,78 0,77 1,05 5
