202753. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ketotifent tartalmazó, nyújtott hatású gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202753B granulátum; c. magnézium-sztearátból és adott esetben szüícium-dioxidból álló külső fázis. A zsír granulátum és a placebo granulátum tömeg aránya általában 1:0,1 és 1:1, például 1:(0,5- 0,7) közötti érték. Aketotifen tömegaránya a teljes laktóz mennyiséghez viszonyítva 1:6 és 1:40, például 1:20 és 1:40 közötti érték. Akülsőfázismennyisége 0,5 és 25, például 1 és 2% közötti mennyiség a teljes mennyiségre számolva. A tabletták előállítását ismert módon, a zsírt tartalmazó keverékek sajtolásával végezzük, általában 15-50 N, előnyösen 20-40 N közötti nyomásértékkel. A tabletták tömege általában 100-200 mg és a rajtuk lévő filmbevonat tömege általában 2 mg. A tablettákat kívánt esetben a különböző bevonatokkal, így például cellulóz-éterből, például hidroxi-propü-metü-cellulóz-éterből álló bevonattal is elláthatjuk, amelyek adott esetben további adalékként még szilícium-dioxidot, titán-oxidot, talkumot, polietüénglikolt vagy vas-oxidot is tartalmazhatnak. Ezen filmbevonatok a lassúbb felszabadulást nem befolyásolják. A találmány szerinti eljárással nyert gyógyszerkészítményeket hasonló javallatok mellett alkalmazzuk, mint az ismert készítményeket. A hatásosságot standard klinikai kísérletekkel határozhatjuk meg, így például az asztmás rohamok számának csökkenésével. A gyógyszerkészítmények adagolását általában a reggeli órákban végezzük, és mennyisége 2 mg ketotifen. A klinikai vizsgálatok igen kiváló hatást mutatnak, minimális mellékhatással (például sedátio), ami a napi egyszeri adagolás hatásosságát jelzi. A farmakokinetikai vizsgálatokból semmiféle következtetés nem vonható le arra vonatkozóan, hogy a táplálékkal kölcsönhatás lépne fel. A következő példákkal a találmányt közelebbről illusztráljuk. A megadott értékek általában középértékeket jelentenek, hacsak másképpen nem jelöljük. A gliceril-ditripalmito-sztearátként általában Precirol készítményt, előnyösen Precirol Ato 5 (Gattefosse, francia gyártmány) készítményt, szilícium-dioxidként Aerosil 200 (Degussa gyártmány) készítményt, poli(vinil-pirrolidon)-ként Ethylcellulose N7 cps (Hercules, USA) készítményt, hidroxipropil-metil-cellulózként Methocel E 5 készítményt és a külső filmrétegben Methocel K15 M készítményt alkalmazunk. E készítmények részletesebben a következő irodalmi helyen vannak ismertetve: Friedler HP. Lexikon der Hilfssotffe, 2. kiadás, szerkesztő Cantor, Aulendorf, Német Szövetségi Köztársaság. 1. példa Tabletta készítmény Összetétel: a. zsíf granulátum 2,75 mgketotifen-hidrogén-fumarát 23.50 mg laktóz 2.50 mg kukoricakeményítő 0,05 mg vas-oxid (vörös vagy sárga) 41,20 mg gliceril-di(tripalmito)-sztearát b. placebo granulátum 5 35,54 mg laktóz 1,3 3 mg kukorica keményítő 2,33 mg poli(vinü-pirrolidon) 0,40 mg etü cellulóz c. külső fázis O, 20 mg szilícium-dioxid P, 20 mg magnézium-sztearát megfelel 2 mg bázis-formájú ketotifennek; sajtolási nyomás 15-40 N, vastagság 2,5 mm, 0 7 mm. Kívánt esetben a 41,2 mg gliceril-di(tripalmito)sztearát helyett 30 mg-os mennyiség is alkalmazható. 2. példa Tabletta készítmény Összetétel: a. zsír granulátum 2.75 mg ketotifen-hidrogén-fumarát 26.0 mg mikrokristályos cellulóz 0,05 mg vas-oxid (vörös vagy sárga) 41,20 mg gliceril-di(tripalmito)-sztearát b. placebo granulátum 12,45 mg laktóz 0,45 mg kukorica keményítő 1.00 mg poli(vinil-pirrolidon) 0,70 mg etü-cellulóz c. külső fázis 0,20 mg szilícium-dioxid 25.0 mg hidroxi-propü-metü-cellulóz 0,20 mg magnézium-sztearát A tabletták tömege 110 mg, sajtolási nyomás 30- 40 N, vastagság 2,5 mm, 0 7 mm. 3. példa Tabletta készítmény Összetétel: 2.75 mg ketotif en-hidrogén-fumarát 31.5 mg mikrokristályos cellulóz 0,05 mg vas-oxid (vörös vagy sárga) 35,7 mg gliceril-di(tripalmito)-sztearát b. placebo granulátum 57.0 mg laktóz 7.0 mg kukorica keményítő 5.5 mg poli(vinil-pirrolidon) c. külső fázis 0,5 mg magnézium-sztearát. A tabletták tömege 140 mg, sajtolási nyomás 40- 50 N, vastagság 2,8 mm, 0 7 mm. Az 1-3. példák szerinti tablettákat ismert módon a következő összetételű filmréteggel vonhatjuk be: Tömegrész 6 Hidroxi-propil-metü-cellulóz 0,250 Titán-dioxid 0,0475 Talkum 0,025 Vas-oxid 0,006 4. példa In vitro és in vivo felszabadulás Az 1. példa szerinti tabletták in vitro felszabadulását az ismert forgó-lapátos módszer szerint (USP XX) határozhatjuk meg, 120 fordVperc értéknél, 500 ml 0,1 n sósavban, 37 “C hőmérsékleten. 120 perc elteltével a pH értéke 6-ra változik puffer adagolásával. A felszabadulás mértéke a következőképpen ala-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
