202753. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ketotifent tartalmazó, nyújtott hatású gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202753B 10-25% 30 perc után 15-40% 60 perc után 25-60% 120 perc után 36-70% 180 perc után 40-75% 240 perc után 45-80% 300 perc után. A találmány szerinti eljárással nyert készítményekben a ketotifen in vitro felszabadulása a forgó lapátos módszerrel meghatározva (50 ford/perc 37’, 500 ml desztillált vízben) a következő 10-30% 120 perc után 20-50% 240 perc után 30-60% 360 perc után 40-75% 480 perc után 55-90% 720 perc után 70-95% 960 perc után 80-100% 1440 perc után. A találmány szerinti készítményekben a ketotifen in vitro felszabadulása a forgó lapátos módszerrel meghatározva (120ford/perc, 37°C, 500 ml 0,1 n HCl-ban, amelynek a pH-ját 120 perc után 6,8-ra változtatjuk) a következő: 10-20% 15 perc után 15-25% 30 perc után 25-35% 60 perc után 35-50% 120 perc után 40-55% 150 perc után 45-60% 180 perc után. Az in vitro felszabadulás adatait ismert módon határoztuk meg (US gyógyszerkönyv XX), a felszabadult ketotifen mennyiségének kimutatását HPLC (nagynyomású folyadékkromatográfia) vagy ultraibolya spektroszkópia segítségével mértük. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények ismert adalékanyagokat tartalmaznak, amelyek közül legalább egy a lassú felszabadulást és/vagy a retardált ketotifen reszorpciót segíti elő. A készítmények előállításánál az ismert adalékanyagok széles köre, továbbá adalékanyag-kombinációk használhatók és mennyiségüket rutinkísérletek alapján határozzuk meg. A ketotifent előnyösen savaddíciós sója, így például hidrogén-fumarátja formájában használjuk, de kívánt esetben a szabad bázis is alkalmazható. A találmány szerinti eljárásnál úgy járunk el, hogy a ketotifent először elkeverjük vagy granuláljuk egy lipofil anyaggal, majd egy placeboanyaggal, a kapott szemcséket adott esetben egy külső bevonattal látjuk el és az így nyert keveréket orális adagolásra alkalmas egységdózisokká alakítjuk. A találmány szerinti készítményeket előnyösen lassú felszabadulású formában állítjuk elő, így például az ismert granulálási vagy film-bevonási eljárást alkalmazzuk. A lipofü anyag előnyösen zsír, így például cetilpalmitát, különösen glicerü-zsírsav-észterek, így például gliceril-palmitátok vagy sztearátok. Az előnyösen alkalmazható zsír a glicerü-palmito-sztearát, előnyösen di(tripalmito)-sztearát, amely előnyösen körülbelül 40 tömeg% parciális diésztert, palmito-sztearinsav-digliceridet, 14 tömeg% parciális monoésztert, sztearin-monogliceridet és körülbelül 1 tömeg%glicerolt tartalmaz. Ilyen termékek a kereskedelemben könnyen beszerezhe3 tők, üyenek például a Precirol termékek, például a Precirol Ato5 nevű termék (Gattefosse, Franciaország). A találmány szerinti készítmények a zsírt előnyösen keverék formájában tartalmazzák, és különösen előnyösek azok a készítmények, amelyekben a ketotifentömeg:zsírtömeg arány nagy, például 1:10 és 1:30 közötti, előnyösen 1:20 és 1:25 közötti érték. A találmány szerinti készítményeket előnyösen egység-dózisok formájában, például kapszulák vagy tabletták formájában állítjuk elő. A kapszula készítményekben a ketotifen és a zsír granulált formában van jelen, amely granulátum még további hígítóanyagokat, töltő- és a felszabadulás mértékét szabályozó anyagokat is tartalmazhat, így például laktózt, keményítőket, például kukorica keményítőt, valamint mikrokristályos cellulózt. Kívánt esetben a készítmény vas-oxidot is tartalmazhat. A zsír granulátumot a tablettázást elősegítő placebo anyagokkal keverjük el. A placebo anyag általában töltőanyagokat, a tablettázás műveletét elősegítő anyagokat, valamint a ketotifen felszabadulását csekély mértékben befolyásoló anyagokat is tartalmazhat. Előnyös töltőanyag a laktóz, de tartalmazhat kalcium-foszfátot vagy szulfátot is. Dezitegrálószerként keményítőt, előnyösen kukorivakeményítőt, kötőanyagként poli(vinü-pirrolidont) alkalmazunk. A placebo tartalmazhat továbbá még olyan anyagokat is, amelyek lassítják a szerkezet szétesését, üyenek például a cellulóz-származékok, például a hidroxi-propil-metil-cellulóz vagy az etilcellulóz. Az etü-cellulóz előnyösen 2,4-2,5 hidroxücsoportot tartalmaz glükózegységenként és viszkozitása 4 és 22, előnyösen 7 cps, 5%-os oldatban. A tablettákat ismert módon állítjuk elő. Először a zsír granulátumot készítjük el a komponensek elkeverésével, szitálásával, majd enyhén emelt hőmérsékleten, így például 50 ’C-on való granulálásával, amely szemcséket ezután lehűtünk, szitálunk és őriünk. A placebo granulátumot előállíthatjuk még a 2 426 811. számú német szövetségi köztársaságbeli nyüvánosságrahozatali iratban leírtak szerint is, amely módszernél a komponenseket elkeverjük, szitáljuk, például etanollal granuláljuk, szárítjuk, szitáljuk, majd a zsírgranulátummal elkeverjük. A tablettázás elősegítésére a zsír, valamint a placebo granulátumok felületét vagy azok egy részének felületét, egy külső csúsztatóanyag réteggel vonhatjuk be. Ezt elvégezhetjük a két granulátum összekeverése előtt vagy után is. Csúsztatóanyagként előnyösen magnézium-sztearátot alkalmazunk, adott esetben kolloid eloszlású szilícium-dioxid jelenlétében. Szüícium-dioxidként előnyösen amorf szilícium-dioxidot használunk, üyen a kereskedelembe Aerosü néven könnyen beszerezhető. Kívánt esetben még hidroxü-propü-metü-cellulóz is alkalmazható. Egy előnyös találmány szerinti gyógyszerkészítmény összetétele a következő: a. ketotifent, laktózt és gliceril-palmito-sztearátot tartalmazó zsír granulátum; b. keményítőt, poli(vinü-pirrolidont) és adott esetben etü-cellulózt is tartalmazó laktóz-placebo 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
