202753. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ketotifent tartalmazó, nyújtott hatású gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202753B A találmány tárgya hatóanyagként 4-(l -metil-4- piperidilidén)-4H-benzo[4,5]ciklopentán[l,2-b]ti ofén-10(9H)-ont — ismert néven ketotifent tartalmazó, lassú felszabadulású gyógyszerkészítmények előállítására. A ketotifent a 2111071. számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban ismertetik és anti-anafilaktikus és anti-hisztamin hatása alapján asztma megelőzésére és allergia kezelésére alkalmazzák. Az adagolást általában naponta kétszer végzik és az adag felnőttek esetében egység-dózis formájában 1 mg. A ketotifenre vonatkozó szabadalmak és szakirodalmi hivatkozások egyike sem foglalkozik olyan készítményekkel, amelyek alkalmazásával megfelelő hatás érhető el napi egyszeri, egység-dózis formájában tartalmazza és így alkalmas egyszeri orális adagolásra. A találmányunk szerinti eljárással nyert gyógyszerkészítmény először tartalmazza a szükséges napi ketotifen mennyiséget egyszeri adagolásra alkalmas formában. Ezek a készítmények különösen előnyösek az asztma kezelésénél, mivel az asztmás rohamok leggyakrabban a reggeli órákban jelentkeznek. A találmány szerinti eljárással nyert készítmények hosszú időn át biztosítják a szükséges ketotifen szintet és ily módon kellő védelmet nyújtanak asztmás rohamok esetében. A találmány szerinti eljárással nyert készítmények elnyújtott felszabadulásúak és belőlüka ketotifen abszorpciója nagy. Az állandósult állapotban a vérplazmában megfigyelhető ketotifen fluktuáció a készítmények esetében igen kicsi és az adagolással összefüggő mellékhatás váratlanul szintén igen kevés. A találmány tárgya a fentiek alapján eljárás ketotifent tartalmazó napi egyszeri adagolásra alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására. A találmány szerinti egység-dózis 2 mg ketotifent tartalmaz. A találmány szerinti eljárással nyert gyógyszerkészítmények biohozzáférhetőségét ismert eljárással mértük, így például radioimmun-vizsgálattal a hatóanyag mennyiségét határoztuk meg a vérplazmában. A radioimmun-vizsgálat során a ketotifen dezmetil-származékát Mannich reakció segítségével kapcsoljuk a szarvasmarha szérum albumin szabad aminocsoportjaihoz és a birkában kifejlesztett konjugátumok poliklon antitestjeihez. A kapott antiszérum koncentrációja általában 1:8000. A radioimmun-vizsgálat során a 6-os helyzetében triciummal jelzett ketotifent alkalmazunk A jelzett és jelzetlen ketotifen vegyületek az antitest elérhető helyeihez kötődik. Az egyensúlyba került szabad és kötött ligandumokat dextránnal borított csontszén segítségével elválasztjuk és az oldható rész teljes radioaktivitását folyadék szcintillációs számlálás segítségével határozzuk meg. A találmány szerinti eljárással nyert gyógyszerkészítmények napi egyszeri adagolásával a ketotifen a plazmában 24-28 órán át tartózkodik. Az előnyösen 2 mg ketotifent tartalmazó készítmény tartózkodás ideje 25-27 óra. Az átlagos tartózkodási idő (MRT) meghatáro1 zására az egyik módszer, hogy a hatóanyag abszorpciójának lassulását kimutassuk, például azzal, hogy a vérplazmában a hatóanyag koncentrációjának növekedése késik és/vagy csökken a koncentrációesés sebessége a maximum-érték elérése után. Az MRT értéket a következő összefüggéssel határozhatjuk meg: /C(T).t.dt MRT = —---------------/C(T).dt 2 ahol C(T) a hatóanyag koncentrációja a plazmában t időben. A kívánt plazmakoncentrációkat egység-dózis adagolása esetén a maximum és minimum koncentráció értékek (Cmax, Cmin) meghatározására állandósult állapotban vizsgáltuk, vagy a tényleges (7. példa) vagy extrapolált (6. példa) állapot szerint referencia készítményekhez viszonyítva. A találmány szerinti napi egyszeri adagolásra alkalmas készítmények esetében állandósult állapotban a Cmax/Cmin arány 1,2 és 2,4 közötti érték, például 2,3, a Cmax/Cmin arány előnyös értéke 1,4 és 2,0 között van. A plazmakoncentráció értékeket az ismert ketotifen-készítmények, azaz a napi kétszeri alkalommal adagolt tabletták és/vagy kapszulák esetében mért plazmaszintekkel hasonlítjuk össze. E készítményeket az állandósult állapotú biohozzáférhetőségi vizsgálatok során minden 12 órában adagoltuk, egy alkalommal a ketotifen napi adagjának a felét adva. A mért Cmax és Cmin értékeket a találmány szerinti készítményekkel összehasonlítva azt találtuk, hogy a relatív Cmax 0,5 és 1,3, különösen 0,7 és 1,1, míg a relatív Cmin 0,6 és 1,3 közötti érték. Kívánt esetben a relatív biohozzáférhetőséget — az ismert készítményekkel való összehasonlítást — az alábbi hányados segítségével is kifejezhetjük: AUC/mg dózis (retardált készítmény) AUC/mg dózis (referencia készítmény) ahol AUC jelentése a végtelenre extrapolált görbe alatti terület, például 0 és 33 óra közötti mérés esetén (például 5. példa) egység-dózis esetében, és 0 és 24 óra közötti méréssel állandósult állapotú kísérlet esetében. A relatív biohozzáférhetőség 70-125%, előnyösen 80-105%. A találmány szerinti előnyös orális gyógyszerkészítményeket az in vitro felszabadulás adataival is jellemezhetjük. Azt találtuk, hogy a találmány szerinti eljárással nyert, ketotifent tartalmazó orális készítményekben a ketotifen in vitro felszabadulása a forgó kosár-módszerrel meghatározva (120 ford/perc 37 °C- on, 500 ml 0,1 n HCl-ban, amelynek a pH-ját 120 perc után 6,8 -ra változtatjuk) a következő: 5-20% 15 perc után 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
