202752. lajstromszámú szabadalom • Eljárás propiofenon-származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
I-IU2Ü2/ÖÜO A találmány propiofenon-származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik. A találmány tárgya közelebbről eljárás olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek gyakori vizelés (pollakisuria) kezelésére alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítmények hatóanyagként (I) általános képletű propiofenon-származékokat tartalmaznak. Ebben a képletben Ri, R2 és R.3 azonos vagy eltérő jelentésű és hidrogénatomot, halogénatomot, 1 -4 széntomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot, halogén(1-4 szénatomos alkil)-csoportot, 1-4 szénatomos cikloalkilcsoportot képvisel, R4 hidrogénatomot vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent és A pirrolidino- piperidino-, morfolino-, azepinovagy N-(l -4 szénatomos alkil)-pirrolidinil-csoport. A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítmények hatóanyagként tartalmazhatják az (I) általános képletű vegyiiletek gyógyásza tilag elfogadható savaddíciós sóit is. Az (I) általános képletű vegyiiletek már ismertek és a következő közzétett japán bejelentésekben le vannak írva: 54-125630., 57-16841., 59-33276., 59-399869., 59-44371., 59-48474., 59-70665., 59- 190980., 59-190981., 59-190982., 60-6675., 60- 255767., 61-85379., 61-148172. és a 61- 207379. számú találmányi bejelentése (Jpn. Tokkyo Kokai). Ezekben a találmányi bejelentésekben leírt vegyületek közül számos vegyület izomfeszül tségoldó (relaxációs), görcsös bénulás elleni, baktériumellenes és allergiaellenes hatást mutat. A (II) képletű EPERISONE.HC1 (általános név, the Merck Index, 10th Edition 3555, Jpn. Tokkyo Koho, közzétételi szám: 55-27914) és a (ül) képletű TOLPERISONEJIC1 (általános név the Merck Index, 10th Edition 9353, Jpn. Tokkyo Koho 40- 20390) már kereskedelmi forgalomban van és széles körben ismert klinikai használatnál izomösszehúzódás és görcsös bénulás kezelésére. Eddig még nem ismert az, hogy az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerhatóanyagokként használhatók a vizeletvezető rendszerek betegségeinek, elsősorban a gyakori vizelésnek a kezelésére. A gyakori vizelés (pollakisuria) és a vizeletvezető rendszerben visszamaradt vizelet által okozott betegségek, így a hólyaggyulladás (cystitis), a prosztatagyulladás (prostatitis) és hasonlók kezelelésére olyan gyógyszerek kerülnek felhasználásra, amelyek gátolják a vizelési ingert. Ezek a gyógyszerek nemcsak gyengék, de hatásuk sem kielégítő, ezért új és hatásos gyógyszerkészítmények kidolgozása vált nagyon sürgetővé a gyakorlatban. Munkánk során felismertük, hogy az (I) általános képletű propiofenon-származékok és gyógyszerészetüeg elfogadható savaddíciós sóik nagy hatással vannak a gyakori vizelési inger gátlására. Hatásuk az agytörzsre vagy a gerincagyra gyakorolt gátláson alapszik (Folia pharmacol. jap., 92., 311-324. /1988/). Hatásukban messze felülmúlják a gyakori vizelés gátlására használt ismert (TV) képletű Flavo-1 xate-ot (Merck Index, 10th Edition 4018), amely a vizeletvezető rendszer simaizomgörcsét gátolja. Az (I) általános képletű vegyületekben az R i, R2 és R3 szubsztituensek által képviselt halogénatom fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, az egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkücsoport metü-, etü-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutü-, szek-butil-, terc-butü-csoport és hasonló csoport, halogénül-4 szénatomos alkü)-csoport, például fluor-metü-, klór-metü-, difluor-metü-, trifluormetil-, fluor-etü-csoport és hasonló csoport, amely 1-4 szénatomos alkoxicsoport metoxi-, etoxi-, npropoxi-csoport és hasonló csoport, valamely 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport ciklopentil-, ciklohexü- és cikloheptil-csoport lehet. Az R4 szubsztituens által képviselt egyenes vagy elágazó láncú alkücsoport például metil-, etü-, npropü-, izopropü-, n-butü-, izobutü-, szek-butü-, terc-butü-csoport lehet. Az N-(l-4 szénatomos alkü)-irrolidinü-csoport 1-metü-, 1-etü-, 1-propü-, l-butü-3-pirrolidinücsoport lehet. az (I) általános képlet által képviselt vegyületeket hagyományos módszerekkel a megfelelő gyógyszerészetüeg elfogadható savaddíciós sókká alakíthatjuk és a bázisokat szükség esetén felszabadíthatjuk az így előáüított savaddíciós sókból. Az (I) általános képlet által képviselt vegyületek gyógyszerészetüeg elfogadható savaddíciós sói például az ásványi savakkal alkotott sók, így a hidrogénkloriddal, hidrogénbromiddal, a kénsavval, salétromsavval, foszforsavval és hasonló savakkal képezett sók, továbbá a szerves savakkal, így az ecetsavval, maleinsawal, fumársawal, citromsavval, oxálsawal, tejsavval, borkősavval, almasavval és hasonló savakkal alkotott sók. Az (I) általános képletű vegyületek néhány fontos képviselőjét a következőkben soroljuk fel: (1) 4’-etü-2-metü-3-pirrolidino-propiofenon (2) 4’-ciklohexü-2-metü-3-pirrolidino-propiofenon (3) 4’-etü-2-metü-3-piperidino-propiofenon (4) 2,4’-dimetü-3-piperidino-propiofenon (5) 4’-n-butü-2-metü-3-pirrolidino-propiofenon (6) 2,4’-dimetü-3-pirrolidino-propiofenon (7) 4’-metoxi-2,2’,3’-trimetü-3-pirrolidino-propiofenon (8) 5’-klór-2’-metoxi-3-piperidino-propiofenon (9) 1 -metü-2-[2-(4-klór-benzoü)-etil]-pirrolidon (10) 2,2’-dimetü-3-piperidino-propiofenon (11) 3’-fluor-2-metü-3-morfolino-propiofenon (12) 4’-ciklohexil-2-metü-3-pirrolidino-propiofenon (13) 4 ’-fluor-metü-2-metü-3 -pirrolidino-propiofenon (14) 4’-fluor-2-metü-3-(l-azepmU)-propiofenon (15) 3’-fluor-2-metü-3-pirrolidino-propiofenon (16) 2-metü-3-pirrolidino-propiofenon (17) 4’-etü-2-metü-3-morfolino-propiofenon (18) 3 ’-metoxi-2-metü-3 -pirrolidino-propiofenon (19) 3’,4’,5’-trimetoxi-2-metü-3-pirrolidino-2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
