202752. lajstromszámú szabadalom • Eljárás propiofenon-származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 202762B propiofenon (20) 2,2\4\6’-tetrametil-3 -pirrolidino-propiofenon (21) 2\4 ’-dimetoxi-2,5 ’-dimetü-3 -morfolinopropiofenon Az (I) általános képletű vegyületeket beadhatjuk per os, például pilulák vagy tabletták alakjában, amelyekben a hatóanyag szokásos gyógyszerészeti vivőanyagokkal együtt van jelen. A gyógyszerkészítményeket hagyományos módon készítjük el, amelynek során a már ismert eljárásokkal előállított vegyületeket szokásos vivőanyagokkal vagy segédanyagokkal, így talkummal, magnézium-sztearáttal, keményítővel, laktózzal, zselatinnal, különböző gumiféleségekkel és hasonlókkal keverjük és formáljuk. így a legelőnyösebb formában a készítmények valamely nem-toxikus gygógyszerészeti vivőanyaggal együtt tartalmazzák a hatóanyagot. Megfelelő szüárd vivőanyagok például a laktóz, magnézium-sztearát, kalcium-sztearát, keményítő, terra alba, dikalcium-akazia és hasonlók. Jellegzetes folyékony vivőanyagok a földimogyoróolaj, a szezámolaj, az olívaolaj, a víz és hasonló anyagok. A találmány szerinti eljárással előállítható hatóanyagokat előnyösen olyan készítmények alakjában adjuk be, amelyek a hatóanyagot a későbbiekben megadásra kerülő gyógyszerformákban tartalmazzák. A beadás különböző módjainak megfelelően a gyógyszerformákat készíthetünk el, amelyek megfelelő adagokat képviselnek. Orális beadásra a hatóanyagot és a gyógyszerészetüeg elfogadható vivőanyagot például összekeverjük és granulátumokká, pUulákká, tablettákká, pasztillákká, elixírekké, szirupokká vagy más folyékony szuszpenziókká vagy emulziókká alakítjuk, míg parenterális beadásra a készítményeket steril oldatok formájában állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyszerkészítményeket belsőleg vagy külsőleg alkalmazzuk, előnyösen orálisan vagy parenterálisan adjuk be, példáid az előzőekben ismertetett készítmények formájában vagy kapszulákba töltve a kezelendő élőlény állapotának megkönnyítése és a tünetek megszüntetése érdekében. Az (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyszerészetüeg elfogadható savaddíciós sóikat önmagukban is alkalmazhatjuk, előnyösen azonban gyógyászatig vagy gyógyszerészetüeg elfogadható vivőanyagokkal vagy segédanyagokkal együtt használjuk azokat. Az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeket előnyösen orálisan vagy injekciók formájában vagy külsőleg alkalmazhatjuk, például tabletták, kapszulák, püulák, porok, granulátumok, kúpok, steril oldatok, továbbá szuszpenziók és emulziók, paszták, spray-k és hasonló készítmények alakjában. Ezek a készítmények a hatóanyagok meüett tartalmazhatnak vivőanyagokat vagy töltőanyagokat, így laktózt, glukózt, keményítőt, kristályos ceüulózt, továbbá szétesést elősegítő anyagokat, így karboxi-metü-ceüulóz-kalciumsót és hasonlókat, valamint kötőanyagokat, így arginint, zselatint, hidroxo-propil-ceüulózt, hidroxipropü-metü-ceüulózt, polivinü-pirrolidont és hasonlókat, ezeken kívül csúsztatóanyagokat, így 3 magnézium-sztearátot, talkumot és hasonlókat, továbbá bevonóanyagokat, így hidroxi-propü-metücellulózt, fehércukrot és hasonlókat, valamint bázisokat, mégpedig polietüén-glikolt, Witepsol-t és hasonlókat. A szokásosan használt hatóanyagmennyiség egységadagonként körülbelül 3 mg és 500 mg között van, orális adag esetén előnyösen 15-101 mg a hatóanyag egységadagonként, míg parenterális beadásra az egységadag hatóanyagtartalma ennél kevesebb és rendszerint az orális adagnak körülbelül a fele. Az egységadagot naponta többször, előnyösen három alkalommal, adjuk be, a napi adag a beadási idők számától függően változhat. Természetesen a megfelelő klinikai adagot a beteg állapotának, korának és testsúlyának megfelelően keü megválasztani. A hatóanyagok megnövekedett hatása és a meüékhatások csökkenése lehetővé teszi, hogy ezeket a vegyületeket széles körben alkalmazzuk és ennélfogva a pontos tartományhatárok nem szabhatók meg. A pontos adagot, így mind az egységadag, mind a napi adag nagyságát természetesen meghatározott gyógyszeradagolási elvek szerint határozzuk meg. Az (I) általános képletnek megfelelő propiofenon-származékokat és gyógyszerészetüeg elfogadható sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények gyakori vizelési ingercsökkentő hatását áUatkísérletckkel határoztuk meg, amelyekhez a következő vegyületeket használtuk fel: A vizsgálatnál alkalmazott vegyületek: 1. vegyület: 4’-etU-2-metü-3-pirrolidino-propiofenon-hidroklorid (V) képletű vegyület 2. vegyület: 4’-ciklohexü-2-metU-3-piiTolidinopropiofenon-hidroklorid (VI) képletű vegyület 3. vegyület: 4’-etü-2-metü-3-piperidino-propiofenon-hidroklorid (Eperisone-hidroklorid) (II) képletű vegyület 4. vegyület: 2,4’-etil-2-metü-3-piperidino-propiofenon-hidroklorid (Tolperisone-hidroklorid) (ül) képletű vegyület 5. vegyület: 4’-metoxi-2,2\3’-trimetü-3-pirrolidino-propiofenon-hidroklorid (VEI) képletű vegyület 6. vegyület: l-metü-2-[2-(4-klór-benzoü)-etü]pirrolidin-hidroklorid (VEI) képletű vegyület 7. vegyület: 3’-fluor-2-metü-3-morfolino-propiofenon-hidroklorid (IX) képletű vegyület 8. vegyület: 4’-fluor-metü-2-metü-3-pirrolidino-propiofenon-hidroklorid (X) képletű vegyület 9. vegyület: 4’-fluor-2-metü-3-(l-azepinü)-propiofenon-hidroklorid (XI) képletű vegyület Hivatkozási vegyület: FLAVOXATE (IV) képletű vegyület Hatásvizsgálat Az (I) általános képlet propiofenon-számazékoknak és gyógyászatüag elfogadható savaddíciós sóiknak azt a tulajdonságát, hogy hatásosan gátolják a vizeletürítési ingert, például jelentős mértékben akadályozzák a ritmikus hólyagösszehúzódást és késleltetik a hólyagnyomást, a következő állatkísérletekkel igazoltuk. 1. Érzéstelenített patkányok ritmikus hólyagösszehúzódására kifejtett gátlóhatás intravénás beadás esetén. 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
