202748. lajstromszámú szabadalom • Eljárás inhalációs gyógyszerkészítményekben használható töltőanyag előállítására
HU 202748B gyógyszer mennyiség és ennek következtében a hatóanyag csökkenését okozhatja. Azt találtuk, hogy a fenti hátrányos jelenség kiküszöbölhető és a 2 041753. számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett készülék működése zavartalanná tehető, ha a hatóanyagot a találmányszerinti töltőanyaggal elegyítjük A találmány szerinti új töltőanyagot szilárd, vízben oldható mikrogranulátum formájában készítjük el; a mikrogranulátum készítéséhez használhatunk vivőanyagként például laktózt, xüitolt, arabinózt, dextránt, mannitolt; valamint megfelelő lubrikánst (csúsztatószert), így például benzoesav-nátriumsót, magnézium-sztearátot, kolloidális szüícium-dioxidot, hidrogénezett olajokat, zsírokat. A találmány szerinti töltőanyagot úgy készítjük, hogy a vivőanyag egy részének vizes oldatához hozzáadjuk a lubrikánst; a visszamaradó vivőanyagot ezután fenti eleggyel granuláljuk; így egy mikrogranulátumot kapunk, amelyből a 30 p.-nál kisebb részeket eltávolítjuk a granulátumot 0,03 mm nyílásméretű szita segítségével szitálva; így megakadályozzuk hogy a túlságosan finom részek, a légzőszervek távolabbi részébe behatoljanak. A vivőanyagot összeállíthatjuk porelegyből is; célszerűen a laktóz mennyiségére számított 0,5-30 tömeg% szacharózt laktózzal elegyítve kedvező vivőanyagot kapunk. A találmány szerinti inhalálási célra szánt töltőanyag, amelyet szüárd vivőanyagnak lubrikánssal készült granulátumaként kapunk, eddig nem volt ismert. A találmány szerinti töltőanyag inhalálásra szánt gyógyászati készítményekben előnyösen alkalmazható, minthogy kedvező gördülékenységet és csúszóképességet mutat. A 2 041 763. számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett inhaláló berendezés konkrét esetében azt tapasztaltuk, hogy az adagoló berendezés a találmány szerinti töltőanyag alkalmazásánál simán, olajozottan működik: a. a szájrész és adagolórész jól forgatható; b. az adagolásnál mért mennyiségek egységesek; c. az adagokban lévő hatóanyag mennyisége egységes. A találmány szerinti megoldással elkerülhető az, hogy túlságosan kis méretű lubrikáns részecskéket a beteg inhaláljon és ezek a tüdőbe kerüljenek. Az alkalmazható szüárd vivőanyagok közül említjük meg a laktózt (célszerűen szacharóz hozzáadásával), továbbá xilitolt; ez utóbbi különösen előnyös, minthogy ez az anyag a fogszuvasodás ellen is kedvező hajtást fejt ki. A töltőanyag elkészítése után állítjuk elő a gyógyászati készítményt: a mikrogranulátumot megfelelő keverő berendezésben kívánt hatóanyaggal homogénre keverjük; a hatóanyagot célszerűen olyan mértékben porítjuk, hogy a mikronizált pornak legalább 90%-a 0,1 és 10 )x közötti méretű legyen. A töltőanyag és a hatóanyag aránya függ a hatóanyag hatásának mértékétől. A gyógyászati készítményhez számos hatóanyagot használhatunk, elsősorban olyan vegyületeket, amelyek alkalmasak a légzőszervi betegségek kezelésére. A találmány szerinti eljárással előállított 3 gyógyászati készítményekhez alkalmazhatunk antihisztamin és antiallergiás hatóanyagokat, így nátrium-kromoglikátot vagy ketotiofént; ezenkívül paraszimpatolitikumokat, mint például ipratropiumbromidot, oxitropium-bromidot, tiazinamid-kloridot; szimpatomimetikus aminokat, így terbutalint, salbutamolt, clenbuterolt, pirbuterolt, reproterolt, procaterolt és fenoterolt; kortikoszteroidokat, így például beklometason-dipropinátot, flunisolidot, budesonidet; nyálkaoldó anyagokat, így például ambroxolt és ezek elegyeit. A találmány szerinti megoldással készült mikrogranulátummal megtölthető a 2 041 763. számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett por-inhaláló berendezés is. A találmány szerinti megoldást az alábbi példák szemléltetik. 1. Példa Mikrogranulátum előállítása 1 A. Összetétel Laktóz (Olasz gyógyszerkönyv szerinti minőség) 1000 g Magnézium-sztearát 10 g Tisztított víz 105 g 30 rész/rész%-os vizes laktóz oldatot készítünk, erre a célra 45 g laktózt oldunk 105 g tisztított vízben, az elegyet némüeg melegítve. A tiszta oldathoz magnézium-sztearátot adunk, majd az elegyet homogenizáljuk; a kapott diszperziót gyorsan hozzáöntjük a megmaradt 955 g laktózhoz, az elegyet kevertetjük. Az elegyet ezután 2 mm nyílásméretű szitán áttörjük, majd 55 °C hőmérsékletű szárítószekrénybe helyezzük. Az elegy megszáradása után 1 mm-es, majd 0,212 mm-es nyílásméretű szita segítségével granuláljuk, majd 0,03 mm-es nyüásméretű szitával a 30 p,-nál kisebb méretű szemcséket eltávolítjuk. IB. Összetétel Laktóz (Olasz gyógyszerkönyv szerinti minőség) 1000 g Benzoesav-nátriumsó 20 g Tisztított víz 105 g 30 rész/rész%-os vizes laktóz oldatot készítünk oly módon, hogy 45 g laktózt 105 g tisztított vízben feloldunk az oldat enyhe melegítése közben. A kapott tiszta oldathoz benzoesav-nátriumsót adunk, az elegyet a benzoesav-nátriumsó teljes feloldódásáig kevertetjük; az így kapott oldatot a maradék 955 g laktózhoz öntjük, az elegyet keverjük. Az elegyet ezután 2 mm-es nyílásméretű szitán áttörjük, majd 55 °C hőmérsékletű szárítószekrénybe helyezzük A kapott száraz elegyet 1 mm,majd 0,212mmes nyílásméretű szitán granuláljuk. A kapott granulátumot 0,03 mm nyílásméretű szitán szitáljuk, így a 30 mikronnál kisebb részecskéktől megszabadítjuk. IC. Összetétel Laktóz (Olasz gyógyszerkönyv 4 szerinti minőség) 955 g Szacharóz 45 g Magnézium-sztearát 10 g Tisztított víz 105 g 30 rész/rész%-os vizes szacharóz-oldatot készítünk, erre a célra 45 g szacharózt 105 g tisztított víz5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
