202747. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nyújtott hatású tablettázott gyógyszerkészítmények előállítására
HU202747B 7 8 vagy annak egy részét alaposan összekeverjük egymással. Ezután az akrilpolimer diszperzióját hozzáadjuk az elegyhez a granulálás befejezése érdekében. A keletkező tabletták számos olyan tulajdonsággal rendelkeznek, mint az oldószeres granulálással készített tabletták, de ennél a módszernél nincs szükség oldószerek használatára. A vizes diszperzió azonban nem annyira tapadós és a hidrofil polimer, amely szükséges ahhoz, hogy e módszer szerint granulátumokat állítsunk elő, olyan tablettákat eredményez, amelyek nem rendelkeznek a kívánt gyógyszerfelszabadítási profillal magas és alacsony pH-n, amely más előállítási módszerekkel elérhető. A hidrofil polimer bedolgozási módja hatással van a keletkező tabletták gyógyszerfelszabadítási sebességére is. Ezek a hatások jól ismertek a rokon hidrogéles technológiánál. Abban az esetben, ha nagyobb viszkozitású hidrofil polimereket adunk a készítményhez vizes oldatokkal történő nedves granulálás előtt, akkor a keletkező tabletták kiegyenlített felszabadító profilokkal rendelkeznek, ha elég magas pH-jú közegek hatásának vannak kitéve, hogy oldják az enterális polimert. Ahogy az előzőekben már említettük, azok a hatóanyagok, amelyekre a találmány szerinti eljárás alkalmazható, a cefalexin és a cafaclor. Abban az esetben, ha ezeket a vegyületeket hagyományos hidrogél készítményben alkalmaztuk, akkor a felszabadítási sebesség nagyobb volt szimulált gyomornedvekben, mint akkor, ha a készítményt szimulált bélfolyadékok hatásának tettük ki. Ezt a jellemző tulajdonságot az A példán mutatjuk be. A. példa Ez a példa egy cefalexin-monohidrátot nyújtottan leadó tablettának a bemutatására vonatkozik, amelyet hagyományos hidrogéles módszerrel állítottunk elő. A tabletta alkotói és azok mennyisége tömegben (mg) egy tablettára számítva, a következő: Összetétel tablettánként Tömeg (mg) cafalexin 1074,5 povidon-90 24,0 Methocel E4M Premium 161,3 sztearinsav por 15,1 magnézium-sztearát 15,1 Ezeknek a tablettáknak a hatóanyagfelszabadulási tulajdonságát két oldási módszer alkalmazásával határoztuk meg. Az egyik módszer „gyomormódszer” néven, a másik módszer pedig „szimulált GI módszer” néven említjük. A gyomor-módszer szerint a tabletták viselkedését 0,1 normál hidrogénklorid-oldatban értékeltük, amely szimulált gyomomedveket képviselt. A szimulált gyomor- és bélrendszeri (GI- gastrointestinal) módszer esetén a gyomor- és bélrendszeren keresztül való áthaladást utánoztuk. A szimulált GI módszer szerint a tablettákat egy óra hosszat 750 ml 1 normál hidrogénklorid-oldat hatásának tettük ki és ezalatt az idő alatt a pH-t az oldatot tartalmazó edényben 6,8-ra növeltük 250 ml 0,2 mólos tribázikus nátrium-foszfát hozzáadásával. Ezeknek a tablettáknak az oldódására a következő eredményeket kaptuk: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Oldott cefalexin (kumulatív százalék) Idő (perc) Gyomor-módszer Szimulált GI módszer 30 17 17 60 28 28 90 38 33 120 48 34 180 65 39 240 79 44 300 90 49 360 98 55 420 105 59 A tablettákat egy 10 lyukbőségű kosárba tettük és 100 ford/perc sebességgel forgattuk a fenti közegben. Az oldódási adatok lényeges problémát mutatnak a hagyományos hidrogéltechnológia használata esetén olyan vegyületnél, amelynek az oldhatósága csökken, ha a pH növekszik. A fenti összetétel esetén, ha a tablettákat nagyobb pH-jú közeg hatásának tettük ki a szimulált GI módszernél, akkor a cefalexin felszabadulási sebessége a keményítőből jelentős mértékben csökkent. Klinikai használat esetén ez a készítmény nem teljesíti az elvártakat, ha az adagolási forma nem marad a gyomorban. A tabletta korai beürítése a vékonybélbe és a pH emelkedése azt eredményezi, hogy csökken a cefalexin felszabadulási sebessége és a biológiai hasznosíthatósága. Ezek a körülmények súlyos problémákat okoznak, amennyiben ezek folyamatosan előfordulnak, így terápiás hibaként jelennek meg bizonyos típusú fertőzések kezelésénél. A következő példák a találmány szerinti készítményeket és az előállításukra alkalmas módszereket közelebbről is bemutatják, de az oltalmi kör nem korlátozódik csupán a példákban leírt módszerekre. 1. péla Egy Hobart-féle keverőbe beviszünk2149 g cefalexin-monohidrátot és 1000 ml 15 tömeg%-os 9:1 arányú izopropil-alkohol/víz-eleggyel készített Eudragit L-100-55 oldattal granuláljuk. A teljes granulálási idő 5-7 percet vesz igénbe. A nedves granulátumot 4. számú szitán átszitáljuk, papírral bélelt tálcákon összegyűjtjük és 35 °C-on szárítjuk 5,5 óra hosszat, majd a szárítást szobahőmérsékleten egy éjszakán át tovább folytatjuk. A szárított granulátumot 14 lyukméretű szitán megfelelő tartályba engedjük. Egy v-keverőbe betáplálunk 575 g üyen granulátumot és 62,5 g hidroxi-propil-metü-cellulózE-50- et 500 darab tabletta készítése érdekében. Az elegyet ezután körülbelül 30 percig keverjük. Ezt követően az elegyhez hozzáadunk 7,5 g sztearinsavport és 3,25 g magnézium-sztearátot egy 30 lyukméretű szitán át. A kapott anyagot öt percig keverjük és utána megfelelő tartályba töltjük. A keletkező elegyet egy Stokes F présen, amely tablettázó gép, szokásosan tablettákká feldolgozzuk. 5
