202747. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nyújtott hatású tablettázott gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202747B és körülbelül 25,0 tömeg% közötti mennyiségű gyógyszerészetileg elfogadható töltőanyagot is, ezen belül az előnyös töltőanyagmennyiség körülbelül 5-20 tömeg% tartományban van. Ezek a töltőanyagok vízoldhatók és kémiaüag közömbösek a többi alkotóanyagra nézve. Előnyös töltőanyagok a laktóz és a mannitol. Más változatban más ismert töltőanyagok is alkalmazhatók széles tartományban. Ilyenek a glukóz, fruktóz, xilóz, galaktóz, szukróz, maltóz, xilitol, szorbitol, valamint más gyógyszerészetüeg elfogadható monoszacharidok és diszacharidok. Más alkalmas töltőanyagok a szervetlen anyagok közül is kikerülhetnek, ilyenek a kloridok, szulfátok és a foszfátok, előnyösen a kálium-, nátrium- és a magnézium-klorid, -szulfát és -foszfát, a kalcium- hasonló sói, továbbá a szukcinát-, citrát, foszfát, laktát és a glukonát. A találmány szerinti eljárással előállítható készítmények tartalmazhatnak csúsztatóanyagokat is. Ezek a gyúsztatóanyagok körülbelül 0,5 tömeg%tól körülbelül 4,0 tömeg%-ig terjedő mennyiségben, előnyösen körülbelül 1,0-2,5 tömeg% tartományba eső mennyiségben lehetnek jelen a készítményekben. Előnyösen csúsztatóanyagok a sztearinsav por formában és a magnézium-sztearát. Egyéb alkalmas tabletta-csúsztatóanyagok a kalcium- vagy cinksztearát, a hidrogénezett növényi olajok, a talkum, a polietüén-glikolok, az ásványolajféleségek vagy más gyógyszerészetüeg elfogadható csúsztatóanyagok. Kívánt esetben más tablettaalkotó anyagokat, így tartósító anyagokat, stabüizáló szereket, kenőanyagokat, gyógyszerészetüeg elfogadható felületaktív anyagokat és színező anyagokat is tartalmazhatnak a találmány szerinti eljárással előállítható felületaktív anyagokat és színező anyagokat is tartalmazhatnak a találmány szerinti eljárással előállítható készítmények. Ezeknek az alkotóanyagoknak az össztömege körülbelül 0,1 tömeg% és köriibelül 2,0 tömeg% tartományban van a készítmény össztömegére vonatkoztatva. Elfogadható kenő vagy ömlesztést elősegítő anyagok a kolloid szüícium-dioxid és a talkum. Alkalmas felületaktív anyagok a nátrium-laurü-szulfát, a dioktü-nátriumszulfoszukcinát (DSS), a trietanol-amin, a polioxietilén-szorbitán és a poloxalkohol-származékok, a kvatemer ammóniumsók vagy más gyógyszerészetileg elfogadható felületaktív anyagok. Ezenkívül a csúsztatóanyagokat és a felületaktív anyagokat kombinálhatjuk és így egyetlen alkotóként vihetjük be a készítménybe. A keletkező tablettákat kívánt esetben bevonhatjuk bármüyen hozzáférhető bevonóanyaggal. A tabletták bevonása arra szolgál, hogy elfedje a gyógyszer ízét, elősegítse a tabletta lenyelését és számos esetben javítja az adagolási forma megjelenését. A tabletták bevonhatók cukorral a szakterületen jól ismert módszerekkel, de bevonhatók számos polimer filmbevonó szerrel, amelyek gyakran használatosak a gyógyszerkészítmények formálásánál. Megfelelő filmbevonó anyagok például a hidroxi-propümetü-cellulóz, a karboxi-metü-ceüulóz, a hidroxipropü-ceüulóz, a metü-ceüulóz, az etü-cellulóz, az akrilgyanta, a povidon, a polivinü-dietü-aminoacetát, a cellulóz-acetát-ftalát, a polivinü-acetát-fta-5 lát, a hidroxi-propü-metü-cellulóz-ftalát, az akrüos latexemulzió, az etü-cellulóz latexemulziók vagy más kereskedelmi forgalomban lévő készítmények, így a Pharmacoat, amelyet a Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. állít elő, és az Opadry, amelyet a Colorcon, Inc. készít. A találmány szerinti készítményeket a gyógyszertechnológiában jól ismert módszerekkel állíthatjuk elő. Az előállítási módszer hatássál lehet a kész tabletták gyógyszerléadási jeüemzőire. Az akrilpolimert, amelyet a találmány szerinti készítményekben használunk, számos úton építhetjük be a készítményekbe. A polimert finomeloszlású porként adhatjuk a hatóanyaghoz a hidrofü polimerrel vagy annak egy részével együtt. Ezeket az alkotóanyagokat alaposan összekeverjük és vízzel vagy a hidrofü polimer vagy más kötőanyag vizes oldatával granuláljuk. A granulátumokat szárítjuk és méret szerint osztályozzuk. A keletkező granulátumot további hidrofil polimerrel és tabletta csúsztatóanyaggal keverhetjük és tablettákká préselhetjük. Ez a készítésmód nagy mennyiségű enterális polimert igényel annak érdekében, hogy fenntartsa a megfelelő felszabadítási egyensúlyt mind a szimulált gyomomedvekben, mind a szimulált bélfolyadékokban, de feleslegessé teszi szerves oldószerek használatát a tabletták készítése folyamán. Más változatban az akrüpolimert finomeloszlású porként hozzáadhat j uk a hatóanyaghoz és a hidrof ü polimer egészéhez vagy annak csak egy részéhez. Ezeket az alkotókat alaposan összekeverjük. Ezután ahelyett, hogy vizes alkotóanyagokat használnánk a granulálási lépésben, szerves oldószereket, így izopropü-alkoholt, etanolt és hasonlókat alkalmazhatunk vízzel vagy anélkül. Kívánt esetben valamely megfelelő hidrofil polimert feldoldhatunk az oldószerben. Amennyiben üyen típusú granuláló folyadékot használunk, a finomeloszlású enterális polimer aktívvá válhat vagy részben oldódhat a granulálási fázisban. Ezesetben hatásosabb lehet a nyújtott gyógyszerleadás alacsony pH-n. A granulátumot ezután a fent megadott módon dolgozzuk fel. Ez a módszer azt eredményezheti, hogy kisebb mennyiségű enterális polimerre vagy hidrofü polimerre lesz szükség, amely különösen előnyös akkor, ha a hatóanyag nagyon oldható vagy nagy adagok kerülnek alkalmazásra. A fenti módszer egy kis változtatása esetén az akrüpolimert megfelelő oldószer-rendszerben, így izopropü-alkoholban, etanolban és hasonlókban old j uk vízzel vagy víz nélkül. A polimer keletkező oldatát használjuk fel ezután a hatóanyag granulálásához, amely adott esetben a hidrofil polimer egy részét tartalmazza. Ez a módszer lehetővé teszi azt, hogy az akrüpolimer hatásosabban késleltesse a gyógyszerkibocsátást alacsony pH-n. A keletkező granulátumot ezután a fent megadott módon dolgozzuk fel. Ennek a módszernek szintén az az előnye, hogy kisebb mennyiségű enterális polimert és hidrofü polimer felhasználására van szükség. Egy harmadik módszer az akrüpolimemek a találmány szerinti készítményekbe történő bedolgozásába abban áll, hogy a polimer vizes latexdiszperzióját használjuk granuláló folyadékként. Ebben az esetben a hatóanyagot és a hidrofil polimer egészét 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
