202747. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nyújtott hatású tablettázott gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202747B A találmány nyújtott hatású tablettázott gyógyszerkészítmények előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik. A találmány tárgya eljárás olyan nyújtott hatású tablettázott gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek milaobaeüenes hatóanyagot tartalmaznak. Ideális esetben valamely nyújtott hatású gyógyszeradagolási formának a hatóanyagot állandó mennyiségben kellene leadnia a gyomor- és a bélrendszer teljes hosszában. A jelenleg forgalomban lévő, hatóanyagot nyújtottan leadó, rendszerek egyikével sem valósítható meg ez a kívánság, mivel számos gyógyszernek, amely gyengén savas vagy bázikus, az oldhatósága változik a pH függvényében. Az oldhatóságban mutatkozó eltérés, amely a pH-változás függvénye a testben, azt eredményezi, hogy a hatóanyagleadás sebessége csökken akkor, ha a készítmény áteresztőképessége nem változik megfelelően. Hidrofü beágyazóanyagok használata nyújtott hatású gyógyszerkészítmények előállításánál ismert. Christenson et al. a 3 065143. számú USA-beli szabadalmi leírásban bizonyos hidrofil gumik, például hidroxi-propil-metil-cellulóz alkalmazását írják le hatóanyagot nyújtottan leadó tabletták készítésére. Hill a 3 458 622. számú USA-beli szabadalmi leírásban olyan nyújtott hatású tabletták előállítását ismerteti, amelyek povidont és carbopolt tartalmaznak kombinációban. Weiss et al. a 4 252 786. számú USA-beli leírásban olyan — hatóanyagot szabályozottan leadó — tablettamagot írnak le, amely megegyezik a Hill által leírt tablettával és szintén povidont és carbopolt tartalmaz hatóanyagként. Bevonatként hidrofób és hidrofil polimert alkalmaznak annak érdekében, hogy megelőzzék a készítmény időelőtti szétesését. Schor et al. a 4 389 393. számú USA-beli szabadalmi leírásban nagy molekulatömegű hidroxi-propü-metü-cellulóz alapú, nyújtott hatású gyógyszerkészítményeket írnak le. Hagyományos hidrogélek, így nagy viszkozitású hidroxi-propil-metü-ceüulóz alapú hidrogélek, ismertek mint olyan anyagok, amelyek állandó sebességgel adnak le gyógyszereket függetlenül a pH-tól a hidratáció figyelembe vétele mellett, a gélviszkozitástól és az adagolási forma viszonylagos áteresztőképességétől. Ez azonban nem biztosítja azt, hogy valamely gyógyszer, amelynek az oldhatósága nagy mértékben változik a pH függvényében, állandó sebességgel ad le hatóanyagot a gyomor és bélrendszer pH-tartományában. Ezekkel a hagyományos hidrogél-készítményekkel a gyógyszerleadási sebesség közvetlen összefüggésben van a gyógyszer oldhatóságával. Abban az esetben, ha a gyógyszer oldhatósága nagyobb a gyomornedvekben, mint a belekben lévő folyadékban, amely bármely bázikus hatóanyagra jellemző, várható, hogy a beágyazó anyagot tartalmazó gyógyszer felszabadulási sebessége nagyobb lesz akkor, ha a készítmény átmegy a vékonybélbe, ahol a pH-értékek nagyobbak. Ezeknél a készítményeknél, amennyiben az adagolási forma nem marad megfelelő ideig a gyomorban, a gyógyszerleadás sebességének a csökkenése azt eredményezheti, hogy nem lesz megfelelő a biofelhasznál1 hatóság és nagyobb lesz az eltérés a betegeknél, illetve betegenként. Ismertek filmbevonatok, amelyek alkalmasak arra, hogy módosítsák valamely gyógyszerkészítményben alkalmazott gyógyszerhatóanyag felszabadulását. Egy ilyen típusú filmbevonat, amely enterális bevonatként ismert, használatos arra, hogy megakadályozza a gyógyszer felszabadulását a gyomorban uralkodó körülmények hatására. Az enterális bevonatok használatosak arra, hogy késleltessék olyan gyógyszerek felszabadulását, amelyek hatástalanná válnak a gyomor tartalmától vagy gyomorbántalmakat okoznak. A találmány szerinti nyújtott hatású tablettázott gyógyszerkészítmények annyiban különböznek az ismert készítményektől, hogy az általuk előállított készítmények úgy reagálnak a pH növekedésre, hogy megfelelő mértékben növelik az adagolási forma áteresztőképességét. Ez lehetővé teszi azt, hogy az adagolási forma a hatóanyagot megfelelő sebességgel ad ja le az egész gyomor- és bélrendszerben. A találmány szerinti eljárással olyan nyújtott hatású tablettázott gyógyszerkészítményeket állítunk elő, amelyek valamely mikrobaellenes hatóanyagot, hidrofil polimert és akril-polimert tartalmaznak, továbbá ez az adagolási forma fiziológiai pH-változásokra reagál. Közelebbről megjelölve ezek a gyógyszerkészítmények olyan tabletta alakú adagolási formák, amelyek körülbelül 0,1-90 tömeg% hatóanyagot, körülbelül 5-29 tömeg% hidrofü polimert és körülbelül 0,5-25 tömeg% akrü-polimert tartalmaznak azzal a feltétellel, hogy a hidrofü polimer és az akrüpolimer össztömege a készítmény legfeljebb 30 tömeg%-át teszi ki. Ez a gyógyszerkészítmény úgy reagál a pH növekedésére, hogy megfelelő mértékben növekszik a készítmény áteresztőképessége és a bomlás sebessége. Ennek eredményeképpen változik a hatóanyagok időben elnyúlva történő leadása, mégpedig az oldhatóság csökken, ahogy a pH növekszik. A leírásban és az igénypontokban megadott százalékok és részek tömegszázalékokat és tömegrészeket jelentenek. A találmány szerinti eljárással előállított nyújtott hatású tablettázott gyógyszerkészítmények az egyes alkotóanyagok homogénen összekevert elegyek amelyekből tablettákat sajtolunk. Az alkotóanyagoknak ez a bensőleg összekevert elegye a benne lévő hatóanyagot szükséges mennyiségben, időben elnyújtva adja le a környezet pH-jának a változásától függően a betegeknek történő beadása után. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények alkotóanyagainak, így a hatóanyagnak, a hidrofü polimernek és az akrilpolimernek a tömegszázalékát a készítmény száraz tömegére számítva adjuk meg a víztől és az esetlegesen jelenlévő más komponensektől függetlenül. Ennek a három alkotónak a mennyisége 100 tömegszázalékot tesz ki az egyes alkotók egyedi százalékos értékének az összeadása után. Amennyiben más alkotók is jelen vannak, akkor valamennyi komponens öszszege — a filmbevonó anyag kivételével, ha ilyen jelen van — alkotja a készítmény 100 tömegszázalékát az egyes százalékok összegeként. A hatóanyag minden olyan mikróbaellenes 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
