202596. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-aciloxi-biciklo [3.3.0] oktán-7-on-2-karbonsav-észterek recemát-hasítására sztereospecifikus enzimes vagy mikrobiológiai acilát-hidrolízissel
5 HU 202 596 B 6 A-3. példák 7,7-{2,2-Dimetil-trimetiléndioxij-3a-hidroxi-cisz-biciklo-[3.3.0]oktán-2$-karbonsav-metil-észter-3- -észterek a) (+)-l acetát 100 g előző példa B-módszere szerint előállított nyersterméket oldunk 57 ml piridin és 57 ml ecetsavanhidrid elegyében, majd 3 óra hosszat 40 *C-on melegítjük. Lehűld után jeges vizet adunk hozzá, diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist 2n kénsavoldattal, nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és a maradékot hexánból kristályosítjuk. így 97,6 g 54 *C olvadásponttá terméket kapunk. b) (±)-3 benzoát 5 g hidroxi-észter nyersterméket oldunk 10 ml piridinben, hozzáadunk 2,47 ml benzoil-kloridot és 4 óra hosszat keverjük 22 'C-on. Utána lassan 100 ml jeges vízbe öntjük, 30 percig keveijük, majd a kristályos anyagot kiszűrjük. Szárítás és metanolból végzett átkristályosítás után 5,97 g 102 *C olvadáspontú terméket kapunk. c) (±)-7 izobutirát 4.265 g kristályosított hidroxi-észtert oldunk 40 ml diklór-metánban, hozzáadunk 4,16 ml trietil-amint és lassan 3,14 ml izobutil-kloriddal elegyítjük. A reakcióelegyet 2,5 óra hosszat 22 *C-on keverjük, majd 40 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk hozzá, utána a szerves fázist elválasztjuk és jeges hűtés közben 2n kénsavoldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen hexán/etil-acetát elegyekkel kromatografáljuk. így 4,91 g 43 *C olvadáspontú terméket kapunk. d) (±)-6 butirát 4.265 g kristályosított hidroxi-észtert oldunk 10 ml piridinben, hozzáadunk 4,90 ml vajsavanhidridet, és 20 óra hosszat keverjük 22 °C-on. A reakcióelegyet jeges vízzel elegyítjük, diklór-metánnal extraháljuk, majd ezt nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, jeges hűtés közben 2n kénsavoldattal és vízzel, nátrium-szulfáttal szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és szilikagélen hexán/etil-acetát elegyekkel kromatografáljuk. Ily módon 5,03 g terméket kapunk színtelen olajként. e) (±)S hemiszukcinát 4.265 g kristályosított hidroxi-észtert oldunk 10 ml piridinben, hozzáadunk 1,833 g 4-(dimetil-amino)-piridint és 1,501 g borostyánkősavanhidridet, majd 22 'C- on 20 óra hosszat keverjük. Utána jeges vízbe öntjük, 2n kénsavoldattal 3 pH-ra savanyítjuk, diklór-metánnal extraháljuk, nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot nátrium-hidrogén-karbonát oldattal oldjuk, dietil-éterrel extraháljuk, a vizes fázist 3 pH-ra savanyítjuk, diklór-metánnal extraháljuk, ezt nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Ily módon 5,04 g terméket kapunk színtelen olajként A-4. példa 3a-Acetoxi-7,7-etiléndioxi-cisz-bicildo-[3.3.0] oktán-2$-karbonsav-metil-észter; (±)-2 10,0 g 7,7-etiléndioxi-3a-hidroxi-cisz-biciklo [3.3.0] oktan-2ß-karbonsav-metil-észtert reagáltatunk az A-3.a) példában leírt körülmények között, és a nyersterméket szilikagélen hexán/etil-acetát elegyekkel kromatografáljuk. Ily módon 10,28 g 50 °C olvadáspontú terméket kapunk. A-5. példa 7.7- (2,2-Dimetil-trimetiléndioxi)-3a-hidroxi-cisz-biciklo-[3.3.0] oktán-2$-karbonsav Az A-2. példából származó 5,0 g kristályos hidroxi-észtert 22 °C-on 30 percig keverünk 17,6 ml In nátrium-hidroxi oldattal, majd etil-acetáttal extraháljuk, a vizes fázist jeges hűtés közben 2n kénsavoldattal 3 pH- ra savanyítjuk, diklór-metánnal extraháljuk, nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 4,66 g terméket kapunk, amely a további reakciókhoz eléggé tiszta. A-6. példa 3a-Acetoxi-7,7-(22-dimetil-trimetiléndioxi)-cisz-biciklo-[3.3.0] oktán-2$-karbonsav; (±)-9 Az A-5. példából származó 3,13 g hidroxi-savat oldunk 15 ml piridinben és 2,74 ml ecetsavanhidrid hozzáadása után 22 ”C-on 20 óra hosszat keverjük. Ezután jeges vizet adunk hozzá, 30 percig keverjük, diklór-metánnal extraháljuk, ezt vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és szilikagélen hexán/etil-acetát elegyekkel kromatografáljuk. Ily módon 3,04 g terméket kapunk színtelen olajként. A-7. példa 7.7- (2,2-Dimetil-trimetiléndioxi)-3a-hidroxi-cisz-biciklo [3.3.0] oktán-2-$-karbonsav-etil-észter 4,78 g A-5. példában kapott hidroxi-savat 50 ml acetonban 4,90 kálium-karbonáttal és 5,72 ml etil-jodiddal 2 napig forralunk visszafolyató hűtő alatt. Lehűtés után szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, vízzel elegyítjük, diklór-metánnal extraháljuk, ezt nátrium-szulfáttal szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot szilikagélen hexán/etil-acetát elegyekkel kromatografálva tisztítjuk, így 3,65 g terméket kapunk színtelen olajként. A-8. példa 3a-Acetoxi-7,7-(2,2-dimetil-trimetiléndioxi)-cisz-biciklo-[3.3.0] oktán-2$-karbonsav-etil-észter; (±)-10 Az A-7. példából származó 3,10 g hidroxi-észtert reagáltatunk az A-3.a) példában leírt körülmények között, és a nyersterméket szilikagélen hexán/etil-acetát elegyekkel kromatografáljuk. így 3,20 g terméket kapunk színtelen olajként. A-9. példa 7.7- (2,2-Dimetil-trimetiléndioxi)-3a-hidroxi-cisz-biciklo [3.3.0] oktán-2-fi-karbonsav-benzil-észter 3,52 g A-5. példában kapott hidroxi-savat 50 ml acetonban 3,59 g kálium-karbonáttal és 3,0 ml benzil-kloriddal 5 napon keresztül forralunk visszafolyató hűtó alatt, majd az A-7. példában leírtakhoz hasonlóan feldolgozzuk. Ily módon 2,07 g terméket kapunk színtelen olajként. A-10. példa 3a-Acetoxi-7,7-(2J2-dimeíil-trimetiléndioxi )-cisz-biciklo-[3.3.0] oktán-2$-karbonsav-benzil-észter; (±)-ll 1,89 g A-9. példából származó hidroxi-észtert reagál-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
