202557. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szialinsavval kapcsolt oktapeptid és ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
Hü 202557 B A találmány tárgya eljárás új, szialinsawal kapcsolt oktapeptidek előállítására, különösen olyan oktapeptid-származék előállítására, amely a szérum timusz faktorhoz (FTS) hasonló szerkezetű és hatásos gyógyszere lehet a csecsemőmirigy csökkent vagy rendellenes működéséből eredő kóros állapotoknak. A szérum timusz faktor egy kilenc aminosavból álló peptid, amit J. Bach és mtsai izoláltak 1976- ban. Ezt a vegyületet a csecsemőmirigy termeli és élettani hatása a T-sejtek szaporodásának és differenciálódásának kiváltása. A peptid használható a csecsemőmirigy funkciózavarainak kompenzálására, amit a szintetikus úton előállított vegyülettel végzett klinikai vizsgálatok is igazoltak. Az FTS felezési ideje a vérben azonban nagyon rövid, néhányszor tíz perc, ezért a kívánatos terápiás hatás nem várható el, ha magát az FTS-t juttatják a szervezetbe. Felmerült tehát az igény egy olyan új vegyület kifejlesztésére, amelynek hatása összemérhető a szérum timusz faktoréval, de amelynek felezési ideje a vérben sokkal hosszabb. A fentieknek megfelelően a találmány tárgya eljárás egy új, szialinsawal kapcsolt oktapeptid előállítására, amely hatásos lehet a csecsemőmirigy csökkent vagy rendellenes működéséből eredő kóros állapotok kezelésére. A találmány tárgya továbbá egy olyan oktapeptid-származék, amelynek szerkezete hasonló az FTS-éhez, felezési ideje a vérben sokkal hosszabb és élettani hatása azFTS-ével összemérhető. A fent körvonalazott célokat megfelelő módon kielégíti az a szialinsawal kapcsolt oktapeptid, amelyet az (I) általános képlet mutat be. A képletben R hidrogénatomot vagy acetil-csoportot, R’ 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy alkálifém-atomot jelent. Az FTS egy ldlenc aminosavból álló peptid, amelynek összetétele: Glp - Alá - Lys - Ser - Gin - Gly - Gly - Ser - Asn, ahol Glp L-píroglutaminsavat jelent. A szialinsawal kapcsolt oktapeptid peptidláncát az FTS C-terminálisá tói kezdődő 8 aminosav alkotja és az (I) általános képletben látható módon, N-terminálisával kapcsolódik a szialinsavhoz. Az (I) általános képletben R’ 1-4 szénatomos alkilcsoportot, vagy alkálifém-atomot jelenthet. 1-4 szénatomos alkilcsoportként előnyös a metil-, etil-, propil- vagy butil-csoport alkalmazása, különösen előnyös a metilcsoport. Az alkálifématomok közül a legelőnyösebb a nátriumatom. A találmány szerinti, szialinsawal kapcsolt oktapeptidekre példák az alábbi vegyületek: [(5-acetamido-4,7,8,9-tetra-0-acetil-3,5-dide zoxi-alfa-D-glicero-D-galakto-2-nonulopiranozü át-metilészter)-oxiacetü]-Ala-Lys-Ser-Gln-Gly-Gly-Ser-Asn; [(5-acetamido-3,5-didezoxi-alfa-D-glicero-D-galakto-2-nonulopiranozilát-metilészter)-oxiaceti 1]-Ala-Lys-Gln-Gly-Gly-Ser-Asn; [(5-acetamido-3,5-didezoxi-alfa-D-glicero-D-galakto-2-nonulopiranozilát-nátriumsó)-oxiacetil ]-Ala-Lys-Ser-Gln-Gly-Gly-Ser-Asn. A találmány szerint a szialinsawal kapcsolt oktapeptidek az alábbi eljárással állíthatók elő. A találmány szerinti (I) általános képletű okta-1 peptid-származékok, ahol R hidrogénatomot vagy acetil-csoportot, R’ 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, előállítására egy (I) általános képletű vegyületet egy (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A (II) általános képletben R hidrogénatomot vagy acetil-csoportot, R’ 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent; a (IV) általános képletben Zi, Z2 és Z3 védőcsoportokat jelentenek. A reakciót vízelvonószer jelenlétében végezve a (Hl) általános képletnek megfelelő vegyületet kapjuk, ahol R hidrogénatomot vagy acetil-csoportot, R’ 1-4 szénatomos alkilcsoportot, Zi, Z2 és Z3 pedig védőcsoportokat jelentenek. A keletkezett (ül) általános képletű vegyületet ezután palládium katalizátor jelenlétében hidrogenolízisnek vetjük alá. Az R’-vel jelölt alkilcsoprotok közül előnyösen alkalmazható pl. a metil-, etil-, propil- vagy butilcsoport, legelőnyösebben a metilcsoport. A Zi, Z2 és Z3 védőcsoportok bármely, ilyen célra szokásosan alkalmazott csoportok lehetnek. Előnyösen alkalmazható védőcsoportok a következők: p-klórbenziloxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil- és benziloxikarbonilcsoport, mint Zi, benzil- és terc-butilcsoport, mint Z2, p-nitrobenzil-észter és terc-butilcsoport, mint Z3. A (III) és (TV) általános képletű vegyületek reakcióját megfelelő oldószerben, vízelvonószer jelenlétében végezzük. A vízelvonószer bármely olyan vegyület lehet, amit amid-vegyületek előállításához általában használnak; előnyösen alkalmazhatók az 1 -etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid (a továbbiakban WSC) és a diciklohexü-karbodiimid (DCC). Oldószerként használhatók a tetrahidrofurán, a vízmentes dimetilformamid, a vízmentes acetonitril és vízmentes dimetilformamid keveréke. Előnyösen használható oldószer a vízmentes dimetilformamid. A (ül) általános képletű vegyületek hidrogenolizissel alakíthatók át az (I) általános képletű, szalinsawal kapcsolt oktapeptidekké. A hidrogenolizist megfelelő oldószerben, palládium-katalizátor jelenlétében végezzük; az oldószer lehet víz, ecetsav vagy a kettő keveréke, előnyösen víz-ecetsav keverék. A találmány szerinti oktapeptid-származékok alkálifémekkel képezett sóit az (I) általános képletű vegyületek lúggal történő reagáltatásával nyerhetjük. A sóképzéshez használható lúgok közül a nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, nátrium-karbonátot és nátrium-hidrogénkarbonátot említjük meg. A szialinsawal kapcsolt oktapeptidek előállításához szükséges (II) általános képletű vegyületek előállítását az (A) reakcióvázlat szerint végezhetjük. A (IV) általános képletű vegyületek D. Blanot (Int. J. Peptide Protein Rés. 14.41-56, /1979/) és T. Abiko (Chem. Pharm. Bull. 27. 2207-2211 /1979/) módszere szerint állíthatók elő. A fentieknek megfelelően új oktapeptid-származékok, nevezetesen szialinsawal kapcsolt oktapeptidek állíthatók elő. Ezek az oktapeptidek kiváló, a szérum timusz faktoréval összemérhető élettani hatást mutatnak, felezési idejük a vérben hosszabb, mint az FTS-é és várható, hogy affinitásuk a nyiroksejtekhez fokozottabb lesz. A fentiek alapján ezen 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
