202552. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 20-izociano-20-(alkil- vagy aril-szulfonil)-delta 16-szteroidok előállítására
HU 202552B A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, új 20-izociano-20-(alkü- vagy aril-szulfonü)delta' 6-szteroidok előállítására. A képletben az A és B gyűrű (a), (b) vagy (c) részképletű csoport, az (a) és (b) részképletben R21-4 szénatomos alkoxicsoport, az (a) részképletben a szaggatott vonal adott esetben jelenlévő kettőskötés, Rí jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogén-metil-, benziloxi-metil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-metilcsoport és R3 jelentése 1-12 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport. Az (I) általános képletű új szteroidok értékes intermedierek 20-oxo-delta -szteroidok szintézisében (194 907. számú magyar szabadalmi leírás), amelyek gyógyászatiig hatásos szteroidok kiindulási anyagai. A megfelelő 20-oxo-delta-szteroidok az (I) általános képletű szteroidok hidrolízisével állíthatók elő. A találmány szerint az (I) általános képletű 20- izociano-20-(alkü- vagy aril-szulfonü)-delta - szteroidokat úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű 17-[izociano-(alkil- vagy aril-szulfonil)metílénj-szteroidot — a képletben az A és B gyűrű, továbbá R3 a fenti — QRi általános képletű alkilezőszerrel — Rí a fenti és Q nukleofil csoportra kicserélhető csoport—reagáltatunk. A Q nukleofil csoportra kicserélhető csoport például bróm-, klór- vagy jódatom, szulfát- vagy szulfonát-csoport stb. A QRi általános képletű alkilezőszer előnyösen metilezőszer, például metil-halogenid, elsősorban metil-jodid. További előnyös alkilezőszerek a szubsztituált metil-halogenidek, amelyekben a szubsztituens halogén, így bróm, klór vagy jód, továbbá alkoxicsoport, így metoxicsoport, valamint benziloxicsoport. A 17-[izociano-(alkil- vagy arü-szulfonü)-metilénj-szteroidot és az alkilezőszert bázikus körülmények között reagál tatjuk. A reakciót erős lúg jelenlétében szerves oldószerben előnyösen közömbös gáz alatt valósítjuk meg. Erős lúgként alkálifém-alkoholátot, így alkálifém-terc-butüátot, alkálifém-etanolátot; alkálifém-hidridet, alkálifém-amint, alkálifémek alkü-és aril-származékát használhatjuk. Az alkálifém általában lítium, nátrium vagy kálium. Előnyösen a kálium-terc-butoxid használata. A reakciót előnyösen alacsony hőmérsékleten, például -20 °C és -80 °C között végezzük. A reakcióhőmérséklet megválasztása az alkalmazott oldószertől is függ. Oldószerként elsősorban poláros szerves oldószer, így tetrahidrofurán, dimetil-formamid, 1,2- dimetoxi-etán, hexametil-foszfortriamid, dioxán, benzol, toluol vagy ezek elegye használható. Előnyös oldószer a tetrahidrofurán. A közömbös gáz nitrogén vagy argon lehet. A reakció végezhető olyan közömbös szerves oldószerben, amelyhez bázist adtunk. Megfelelő szerves oldószer a metüén-diklorid, kloroform, 1,2-diklór-etán, benzol, toluol, klór-benzol, dioxán, bisz(2-1 metoxi-etü)-éter, 1,2-dimetoxi-etán, tetrahidrofurán vagy ezek elegye. Mivel az (I) általános képletű vegyületek hidrolízise 20-oxo-delta -szteroidokká elkülönítés nélkül megvalósítható, az oldószert célszerűen úgy választjuk meg, hogy abban a hidrolízis is megvalósítható legyen. Az alkalmazható bázis fémhidroxid, kvatemer ammonium- vagy foszfónium-hidroxid, előnyösen alkálifém-hidroxid, például kálium-hidroxid, továbbá trietü-benzil-ammónium-hidroxid. Használható alkálifém-alkoholát, így kálium-butoxid is. Utóbbi megvalósításnál a reakcióhőmérséklet 0- 100 "C, előnyösen 0-30 °C. Néha szükséges lehet, hogy a reakcióelegyhez kvaterner ammóniumsóvagy foszfóniumsó-katalizátort adjunk, például trimetil-benzil-ammónium-halogenidet, trietil-benzü-ammónium-halogenidet, tetrabutil-ammónium-halogenidet vagy alkü-triaril-foszfónium-halogenidet. Katalizátorként használhatók koronaéterek is, így 15-korona-5 vagy 18-korona-6. A találmány szerinti eljárás megvalósítható fázis-transzfer reakciókörülmények között, azaz egy szerves fázis és egy vizes fázis kétfázisú rendszerében, amely fázis-transzfer-katalizátort tartalmaz. A fázis-transzferreakciók megvalósításával kapcsolatban utalunk E.V. Dhemlov és S. S. Dehmlov: Phase Transfer Catalysis (Weinheim, V. Chemie, 1980) című művére. A szerves fázishoz megfelelő szerves oldószer például a metüén-diklorid, kloroform, 1,2-diklóretán, benzol, toluol, klór-benzol vagy dildór-benzol. Általában minden olyan szerves oldószer használható, amely vízzel nem elegyedik és amelyben a szóbanforgó vegyületek oldódnak. Vizes fázisként egy alkálifém-hidroxid vizes oldata, például 5-50 t%-oslítium-hidroxid-, nátriumhidroxid- vagy kálium-hidroxid-oldat használható. Fázis-transzfer-katalizátorként kvaterner ammóniumsó, foszfóniumsó és koronaéter, például benzü-trialkil-ammónium-halogenid, tetraalkilammónium-halogenid,alldl-triarU-foszfónium-halogenid, 15-korona-5vagy 18-korona-6 alkalmas. A (II) általános képletű vegyületeket a T/34 220. számon közzétett magyar szabadalmi bejelentés ismerteti. A találmány szerinti eljárás megvalósításának részleteit a következő példákban mutatjuk be. 1. példa 3-Metoxi-20-izociano-20-(p-metil-fenü-szulfo nü)-pregna-3,5,16-trién 954 mg (2 mmól) 3-metoxi-17-[izociano-(p-metil-fenü-szulfonü)-metilén]-androszta-3,5-dién 40 ml benzollal készített oldatához 0,3 ml (4,8 mmól) metil-jodidot, 40 mg benzü-trietil-ammónium-kloridot és 20 ml 50%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet 80 °C-on 1 órán át erélyesen keverjük. Ezután a szerves fázist elválasztjuk, nátrium-klorid-oldattal mossuk és szárítjuk. Az oldószert elpárolva a 910 mg (93%) cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspontja: 170-195°C. 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
