202550. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-szubsztituált adenozin-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 202550B

15

16

hogy a reakció hőmérsékletét 50-55‘-on tartsuk. 1 óra elteltével a reakcióelegyet vízzel hígítjuk és éterrel mossuk. Megsavanyítás után a terméket éterrel extraháljuk; a szerves réteget magnéziumszulfát fölött szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így alfa-(3-metoxi-fenil-tiometil)-akrilsavat kapunk. Ezt az anyagot 570 ml o-diklórbenzolban oldjuk, az oldathoz hozzáadunk 7,2 g trietil-amint és 5 órán át 200’-on tartjuk, a reakcióelegyet. Lehűlés után a terméket nátrium-hidrogénkarbonát oldattal extraháljuk, a szerves réteget megsavanyítjuk és a termékeket éterrel extraháljuk. Magnézium-szulfát fölött való szárítás után az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Keverék alakjában 3,4-dihidro-5-metoxi-2H(l)benzo-tiopirán-3- karbonsavat és 3,4-dihidro-7-metoxi-2H(l)benzotiopirán-3-karbonsavat és 3,4-dihidro-7-metoxi- 2H(l)benzo-tiopirán-3-karbonsavat kapunk.

Ezt a sav-keveréket 500 ml terc-butanolban oldjuk; az oldathoz hozzáadunk 17 g trietil-amint és 36 ml difenil-foszforil-azidot. 5 órán át tartó, viszszafolyató hűtő alatt való forralás után az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot éterben oldjuk, majd IN nátrium-hidroxiddal és IN sósavval mossuk. Magnézium-szulfát fölött való szárítás után az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 1 kg szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 1:4 éteriexán elegyet alkalmazva. Egymás után kapjuk az N-terc-butoxikarbonil-3,4-dihidro- 5-metoxi-2H(l)benzotiopirán-3-amint és az N- terc-butoxikarbonil-3,4-dihidro-7-metoxi-2H(l) benzotiopirán-3-amint.

10 g N-terc-butoxikarbonil-3,4-dihidro-5-metoxi-2H(l)benzotiopirán-3-amint 30 ml trifluorecetsavban oldunk és az oldatot 1 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot IN NaOH-dal kezeljük és a terméket éterrel extraháljuk. Magnézium-szulfát fölött való szárítás után az oldószert vákuumban eltávolítjuk; így olaj alakjában 3,4-dihidro-5-metoxi- 2H(l)benzotiopirán-3-amint kapunk.

g) 2-(3,4-dihidro-2H(l)benzopiran-3-il-amino)adenozin;

h) 2-(l,2,3,4-tetrahidro-2-naftü-amino)-adenozin. 4

4. példa

A következő vegyületeket állítjuk elő az előbbi példákban leírt eljárások szerint:

a) 2-(p-karboxi-metü-2-fenetil-amino)-adenozin;o.p. 150-160 *C; a hidroklorido.p.-ja 132-140’;

b) 2-[p-(dietil-amino-karbonil)-2-fenetU-amino]-adenozin;o.p. 105-108’;

c) 2-[p-(dietü-amino-karbonil-inetil)-2-fenetilaminoj-adenozin, o.p. 89-94";

d) 2-[p-(2-dimetil-amino-karbonil-etil)-2-fenetil-amino]-adenozin, o.p. 139-143";

e) 2-(p-karboxi-metil-2-fenil-propil-amino)adenozin;

f) 2-[p-(dietU-amino-karbonil-metoxi)-2-fenetil-amino]-adenozin, IR (KBr): 1640 cm“1 (C-O);

g) 2-(3-fenil-propil-amino)-adenozin, o.p. 116- 119'; [alfa]25D- -21,1 ‘ (metanol);

h) 2-<S-2-fanl-propil-amino)-adenozin, o.p. 111-115*; [alfa]25D- -68,3’ (metanol); ezt a vegyü-5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

letet l-(S)-2-fenil-propil-amin alkalmazásával állítjuk elő (J.Med.Chem. 17,717,1974);

i) 2-(N-metil-2-fenetil-amino)-adenozin, o.p. 82-94*; N-metil-fenetil-amin alkalmazásával állítjuk elő;

j) 2-[N-metü-2-(2-piridil)-etil-amino]-adenozin;

k) 2-[N-metil-2-(2-tienil)-etil-amino]-adenozin;

m) 2-[2-(2-piridil)-propil-amino]-adenozin;

n) 2-[2-(2-piridU)-etU-amino]-adenozin, o.p. 177-180 "C; [alfa]2 d—29,7" (dimetU-szulfoxid);

o) 2-[2-(3-indolü)-etil-amino]-adenozin, o.p. 125-141": [alfa]25D- -24,8" (metanol);

p) 2-[(9-9H-fluorenil)-metil-amino]-adenozin;

q) 2-(2-ciklohexil-etil-amino)-adenozin, o.p. 142-145";

r) 2-[(S)-N-metil-2-fenil-propil-amino]-adenozin-hidroklorid, [alfa] d- -56,8" (metanol);

s) 2-[(S)-N-etU>í-fenü-propil-amino]-adenozinhidroklorid, [alfa]25D- -70,0" (metanol);

t) 2-[2-(p-terc-butoxikarbonil-fenil)-etil-amino]-adenoin, o.p. 155-160";

u) 2-(2-ciklopentil-etil-amino)-adenozin, o.p.

124-131";

v) 2-[N-metil-2-[p-(2-terc-butoxikarbonil-etil)fenil]-etil-amino]-adenozin, o.p. 76-78’;

w) 2-[2-(p-karboxi-fenil)-etil-amino]-adenozin, a dihidroklorid o.p.-ja 165-170";

x) 2-[2-(l-karboxi-metil-3-indolil)-etil-amino]adenozin;

y) 2-[2-(l -terc-butoxi-karbonil-metil-3-indolil)-etil-amino]-adenozin, o.p. 105-120*.

5. példa

2-(4-Bróm-2-tienil)-etil-amint2-klór-adenozinnal kondenzáltatunk, lényegében az előző példákban leírtak szerint. így 2-[2-(4-bróm-2-tienil)-etilamino]adenozint kapunk, o.p. 136-144*.

Akiindulási anyagot, a 2-(4-bróm-2-tienil)-etilamint a következőképpen állítjuk elő:

95,5 g 4-bróm-tiofén-2-karboxaldehid, 32 g nitro-metán és 600 ml metanol elegyét jégfürdőben 0- 5*-ra hűtjük le, majd részletekben hozzáadunk 55 ml ION nátrium-hidroxidot. Az elegyet ezután 5 percen át 0-5’-on kevertetjük, 30 perc alatt szobahőmérsékletre melegítjük fel és fokozatosan hozzáadjuk 120 ml 6N jéghideg sósavhoz. A kivált terméket, a 4-bróm-2-(béta-nitro-vinil)-tiofént alaposan mossuk vízzel és vákuumkemencében 50"-on 18 órán át szárítjuk. Tiszta 4-bróm-2-(béta-nitro-vinil)-tiofént kapunk, o.p. 107-110*. 35,1 g nitro-vegyületet 1500 ml száraz éterben oldunk és lassan hozzáadjuk az oldatot 12,5 g lítium-alumíniumhidrid 150 ml éterrel elkészített és lehűtött szuszpenziójához, majd a kevertetést egy éjjelen át szobahőmérsékleten folytatjuk. A keverékhez hozzáadunk 12,5 ml vizet, majd 12,5 ml 15%-os nátriumhidroxid oldatot és 37,5 ml vizet — jéggel való hűtés közben — ezután 30 percen át kevertetjük és szűrjük. Az éteres réteghez 3N sósavat adunk. A vizes oldatot 1 ON nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, jeget adunk hozzá és az amint éterrel extraháljuk. A Na2S04-tal szárított éteres oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. így 2-(4-bróm-tienil)etil-amint kapunk.

9