202550. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-szubsztituált adenozin-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202550B 6. példa 300 mg 2-klór-adenozin és 700 mg béta-hidroxifenetilamin keverékét nitrogén atmoszférában 130°-os olajfürdőben 2,5 órán át melegítjük. Lehűtés után megosztjuk etilacetát és 5%-os nátriumhidrogénkarbonát oldat között. A szerves réteget sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra töményítjük be. A kapott szilárd anyagot 15 percen át metilén-kloriddal dörzsöljük és a terméket elkülönítjük. Diasztereoizomerek alakjában 2-(2-hidroxi-2-fenetil-amino)-adenozint kapunk, o.p. 114-125*. 7. példa a) 0,3 g 2-klór-adenozin, 0,88 g p-benziloxi-bétahidroxi-béta-metil-2-fenetU-amin-hidroklorid, 1,3 g diizopropil-etil-amin és 5 ml izoamil-alkohol elegyét nitrogén atmoszférában 74 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután szárazra töményítjük be csökkentett nyomáson, és szilikagélen pülanatkromatográfiának vetjük alá, eluálószerként 9:1 metüén-klorid:ammóniával telített metanol elegyet alkalmazva. A főterméket összegyűjtjük, éterrel dörzsöljük el és csökkentett nyomáson szárítjuk, így 2-(p-benziloxi-2-hidroxi-2-metil-2-fenetilamino)-adenozint kapunk, o.p. 113-122*. b) Hasonló módon állítjuk elő a 2-(2-hidroxi-2- metü-2-fenetil-amino)-adenozint, diasztereoizomer keverék alakjában; [alfajo- -20,1* (metanol), o.p. 120-138*. 8. példa a) 3 g 2-klór-adenozin és 11,4 g 2-(4-béta-tercbutoxikarbonil-vinil-2-tienil)-etil-amin keverékét 140*-on tartjuk 6 órán át, nitrogén atmoszférában. A keveréket lehűtjük, a terméket etilacetátban oldjuk, az oldatot telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk eluálószerként 19:1 metüénklorid:ammóniával telített metanol alkalmazásával, majd ugyanezen oldószerek 5:1 arányú keverékével folytatjuk az eluálást. A keresett terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk. A maradékot éterrel dörzsöljük el. így 2-[2-(4-béta-terc-butoxikarbonU-vinü-2-tienil)-etü-amino]-adenozint kapunk, [alfajD- -18,7* (metanol). A kiindulási anyagot 2-(4-bróm-2-tienil)-etilaminból (1., 5. példa) állítjuk elő, a következők szerint: 37 g 2-(4-bróm-2-tienü)-etiI-amin és 26,7 g ftálsavanhidrid 500 ml jégecettel elkészített keverékét 15 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot etanollal eldörzsöljük és összegyűjtjük. A szilárd anyagot etanolból átkristályosítjuk; így N-[2- (4-bróm-2-tienil)-etil]-ftálimidet kapunk, o.p. 115- 117". 28,2 g üyen ftálimidet, 14,2 g terc-butü-akrüátot, 0,19 g palládium-acetátot, 1,02 g tri-(o-tolü)foszfint és 56 g trietü-amint nitrogén atmoszférában 140° hőmérsékletű olajfürdőben tartunk, kever tetés közben, 18 órán át. A keveréket híg, hideg sósavba öntjük és etüacetáttal extraháljuk. A kivo17 natot telített nátrium-kloriddal mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, aktív szénnel derítjük és betöményítjük. BN-[2-(4-béta-terc-butoxikarbonüvinü-2-tienü)-etü]-f tálimidet kapunk. 29,8 g előbbi ftálimidet, 7,6 ml hidrazin-hidrátot és 500 ml etanolt 6 órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk. A keveréket csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, 10%-os vizes kálium-hidroxiddal kezeljük és éterrel extraháljuk. Az éteres réteget sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, aktív szénnel derítjük és szárazra pároljuk. A kapott olajat szilikagélen kromatografáljuk eluálószerként 19:1 metüén-klorid:ammóniával telített metanol alkalmazásával. A keresett frakciók egyesítésével halványsárga olaj alakjában 2-(4-béta-terc-butoxikarbonil-vinil-2-tienil)-etU-amint kapunk. b) Hasonló módon állítjuk elő a 2-[2-(4-bétaterc-butoxikarbonü-etil-2-tienil)-etil-amino]-ade nozint — o.p. 120-124° — a 2-(4-béta-terc-butoxikarbonil-etü-2-tienü)-etü-amin alkalmazásával. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő. 10 g N-[2-(4-béta-terc-butoxikarbonil-vinil-2- tienil)-etü]-ftálimidet 200 ml etanolban oldunk és 5 g 10%-os Rd/szén alkalmazásával 3,04 bar/ 3040kPa nyomáson és 25°-on 12 órán át hidrogénezünk. A keveréket szűrjük és az oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk; halványsárga olajat kapunk. Ehhez az olajhoz 100 ml etanolt és 2,0 ml hidrazin-hidrátot adunk és a keveréket 6 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, 10%-os vizes kálíum-hidroxiddal kezeljük és éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk be. Olaj alakjában 2-(4-béta-tercbutoxikarbonil-etü-2-tienil)-etilamint kapunk. 9. példa a) A 8a) példa termékéből 0,41 g-t 5 ml IN sósavban 1 órán át kevertetünk 65*-on. A keveréket lehűtjük és a szilárd anyagot öüsszegyűjtjük, vízzel, majd éterrel mossuk, izopropanolt adunk hozzá és szárítjuk. így 2-[2-(4-béta-karboxi-vinü-2-tienü)etü-amino]-adenozint kapunk hidroklorid alakban; o.p. 197-204°. b) Hasonló módon állítjuk elő a 8b) példa termékéből a 2-[2-[4—(2-karboxi-etü)-2-tienil]-etil-amino]-adenozint, o.p. 199-204”. 10. példa 15,05 g 2-klór-adenozin és 31,75 g 2-ciklohexiletil-amin keverékét 6 órán át 140*-on nitrogén atmoszférában kevertetjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 500 ml etanolt adunk hozzá, majd 50 ml propilén-oxidot adagolunk és az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A szilárd anyagot vákuum-szűréssel összegyűjtjük, etanollal mossuk, majd éteres mosást végzünk és a terméket 16 órán át (80*C 0,13 mbar/0,13 kPa) szárítjuk. A kapott fehér színű szüárd anyagot etanolból átkristályosítjuk. így 2-(2-ciklohexil-etil-amino)-adenozint — a 4n) példa termékét — kapjuk; o.p. 142- 145°, [alfapD- -30,5* (c-1, DMSO). 18 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
