202548. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4,-demetil-epipodofillotoxin glükozid 4,acil-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készitmények előállitására.
HU 202548B (Xlla, Y/ 3-/2-dimetil-amino-etil/-tio-propionühidroklorid-csoport) 625 mg (0,97 mmól), a 12. példa szerint előállított etopozid-4’-akrilát 25 ml etanollal készült oldatához 305 mg (2,14 mmól) 2-dimetü-amino-etán-tiol-hidrokloridot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 64 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a nyesterméket kovasavgélen gyorsan kromatografálva tisztítjuk, 10% metanolt tartalmazó metilén-ldoridot használva eluálószerként. 610 mg (84%) tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk a kromatografálással kapott anyag petroléterrel való kicsapását követően.IR (KBr): 1775, 1607,1510,1495,1240,1135 cm'1, H-NMR (360 MHz, CDCI3): delta 6,81 (s, 1H), 6.52 (s, 1H); 6,24 (s, 2H); 5,96 (dd, 2H); 4,89 (d, 1H); 4,72 (q, 1H); 4,60 (m, 2H); 4,40 (dd, 1H); 4,21 (dd, 1H); 4,16 (dd, 1H); 3,68 (m, 1H); 3,64 (s, 6H); 3,55 (m, 1H); 3,39 (m, 1H); 3,29 (m, 3H); 2,87 (s, 6H); 2,66 (m, 2H); 2,51 (m, 2H); 1,36 (d, 3H). Tömegspektrum (FAB), m/e 748 (M++H). A C36H45NO14S összegképletre számított (M+) 747. 14. példa Etopozid-4 ’-oktanoát (XHa, Y- oktanoücsopor t) Az 1. példában leírt eljárást követve 1,80 g (3,06 mmól) etopozidot, 0,63 mmól) N,N-diizopropüetü-amint és 0,63 ml (3,69 mmól) oktanoü-kloridot 250 ml száraz acetonitrüben reagáltatva 2,03 g (93%) tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk, miután a nyersterméket gyorsan kromatografálva és éter és petroléter elegyéből kicsapva tisztítottunk. 1 H-NMR (360 MHz, CDCI3): delta 6,80 (s, 1H); 6.53 (s, 1H); 6,24 (br.s, 2H); 5,96 (d, 2H); 4,88 (d, 1H, J-3,5Hz); 4,72 (q, 1H, J-5Hz); 4,60 (m, 2H); 4,40 (dd, 1H); 4,21 (dd, 1H); 4,13 (dd. 1H); 3,69 (m. 1H); 3.58 (s, 6H); 3,57 (m, 1H); 3,40 (dd, 1H); 3,31 (m, 2H); 3,28 (dd, 1H); 2,86 (m, 1H); 2,56 (t, 2H); 1,73 (m, 2H); 1,37 (m, 5H); 1,29 (m, 6H); 0,85 (t, 3H). 15. példa Etopozid-4’-benzoát (XHa, Y- benzoücsoport) 133,5 mg (0,227 mmól) etopozidés 3,79 mg (2,74 mmól) vízmentes kálium-karbonát elegyét 12 ml acetonban 0 °C-ra hűtjük nitrogén atmoszférában, és 88 mikroliter (0,758 mmól) benzoil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 0-5 °C-on 4,5 órán át keverjük, majd szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Kovasavgélen, 5% metanolt tartalmazó metüén-kloriddal kromatografálva a maradékot 94,1 mg (60%) tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk színtelen szilárd anyag formájában. ‘H-NMR (360 MHz, CDCI3): delta 8,19 (d, 2H); 7.59 (t, 1H); 7,47 (m, 2H); 6,82 (s, 1H); 6,54 (s, 1H); 6,32 (br.s, 2H); 5,97 (d, 2H); 4,88 (d, 1H); 4,72 (q, 1H); 4,63 (m, 2H); 4,43 (dd, 1H); 4,24 (dd, 1H); 4,17 (dd, 1H); 3,69 (m, 1H); 3,59 (s, 6H); 3,58 (m, 1H); 3,41 (dd, 1H); 3,31 (m, 2H); 3,28 (dd, 1H); 2,85 (m, 1H); 1,38 (d, 3H). 16. példa Etopozid-4’-(2,2,2-trildór-etü)-karbonát (XHa, Y- 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-csoport) 15 374 mg (0,635 mmól) etopozid és 1,00 g (7,25 mmól) vízmentes kálium-karbonát 25 ml reagens acetonnal készült és mágneses keverővei kevert elegyét nitrogén atmoszférában 0 “C-ra hűtjük és 98,5 mikroliter (0,715 mmól) 2,2,2-triklór-etü-klór-formiátot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 25 órán át keverjük, majd szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, 4% metanolt tartalmazó metilén-kloridot használva eluálószerként, így 245 mg (50%) tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk színtelen szüárd anyagformájában. JH-NMR (360 MHz, CDCI3): delta 6,81 (s, 1H); 6.54 (s, 1H); 6,28 (s, 2H); 5,97 (d, 2H); 4,88 (d, 1H); 4,83 (s, 2H); 4,74 (q, 1H); 4,63 (m, 2H); 4,42 (dd, 1H); 4,24 (dd, 1H); 4,16 (dd, 1H); 3,71 (m, 1H); 3,67 (s, 6H); 3,56 (m, 1H); 3,41 (m, 1H); 3,32 (m,2H); 3,27 (dd, 1H); 2,85 (m, 1H); 2,67 (d, 1H, OH); 2,43 (d, 1H, OH); 1,37 (d, 3H). 17. példa Etopozid-4’-metü-karbonát (XHa, Y- metoxi-karbonil-csoport) 340 mg (0,578 mmól) etopozid 10 ml metüénkloriddal készült és mágneses keverővei kevert elegyéhez 1,0 ml vízmentes piridint és ezután 190 mikroliter (2,46 mmól) metü-klór-formiátot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd víz és metüén-klorid között megosztjuk. A szerves extraktumot telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk Az anyagot kovasavgélen, 5% metanolt tartalmazó metüén-kloriddal eluálva gyorsan kromatografáljuk, majd metüén-klorid és petroléter elegyéből kicsapással 95 mg (28%) tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk színtelen szilárd anyag formájában. 1 H-NMR (360 MHz, CDCI3): delta 6,81 (s. 1H); 6.54 (s, 1H); 6,26 (s, 2H); 5,97 (d, 2H); 4,88 (d, 1H, J-3,5Hz); 4,74 (q, 1H); 4,63 (m, 2H); 4,41 (dd, 1H); 4,24 (dd, 1H); 4,14 (dd, 1H); 3,86 (s, 3H); 3,71 (m, 1H); 3,68 (s, 6H); 3,53 (m, 1H); 3,45 (m, 1H); 3,32 (m, 2H); 3,27 (dd, 1H); 2,85 (m, 1H); 2,65 (d, 1H, OH); 2,37 (d,lH, OH); 1,37 (d,3H). Tömegspektrum (FAB), m/e 647 (M++H). A C31H34015 összegképlet alapján M+ 646. 18. példa Etopozid-4’-(antrakinon-2-metü)-karbonát (XHa, Y- antrakinon-2-metoxi-karbonü-csoport) 145 mikroliter (1,12 mmól) difoszgén 3 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült és mágneses keverővei kevert oldatához nitrogén atmoszférában, 0 ’C-on, három perc alatt 505 mg (2,12 mmól) 2- (hidroxi-metü)-antrakinon 21 ml száraz tetrahidrofuránnal készült és 180 mikroliter (2,23 mmól) vízmentes piridint tartalmazó oldatát adjuk Az elegyet 0 °C-on 5 percig és szobahőmérsékleten 15 percig keverjük, majd ehhez a 0 °C-ra hűtött és fehér csapadékot is tartalmazó elegyhez egy csövön keresztül 1,17 g (1,99 mmól) etopozid 24 ml száraz tetrahidrofuránnal készült és 420 mikroliter (2,41 mmól) N J'í-diizopropü-etü-amint tartalmazó hideg oldatát adjuk. Az elegyet nitrogén atmoszférában, sötétben keverjük 65 órán át, majd 40 'C-ra mele16 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
