202548. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4,-demetil-epipodofillotoxin glükozid 4,acil-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készitmények előállitására.

HU 202548B

13

14

1H); 6,82 (s, 1H); 6,53 (s, 1H); 6,27 (br.s, 2H); 5,98 (d,

2H); 4,89 (d, 1H, J-3,6Hz); 4,73 (q, 1H, J=4,9Hz); 4,65-4,62 (m, 2H); 4,42 (dd, 1H); 4,15 (dd, 1H,

J-3,9 és 10,4Hz); 3,74 (m, 1H); 3,66 (s, 6H); 3,56 (m,

1H); 3,42 (m, 1H); 3,34-3,24 (m, 3H); 3,10 (m, 2H); 5

2,90-2,80 (m, 1H); 2,76 (s, 6H); 2,72 (t, 2H); 2,25 (m,

2H); 1,38 (d, 3H, J-4,9Hz).

9. példa

Etopozid-4’-izonkotinát 10

(Xlla, Y- izonikotinoücsoport)

2,15 g (3,65 mmól) etopozid 210 ml száraz acetonitrillel készült és mágneses keverővei kevert oldatához 1,65 ml (9,47 mmól) NJM-diizopropil-etilamint, majd 0,75 g (4,21 mmól (izonikotinoil-klo- 15 rid-hidrokloridot adunk. Még további 0,70 ml N,N- diizopropü-etil-amint adunk az elegyhez, és szobahőmérsékleten keverjük 9 napig, majd 300 ml 7-es pH-jú foszfát puffer, 400 ml etü-acetát és 75 ml telített vizes nátrium-klorid-oldat között megosztjuk. 20

A szerves réteget két alkalommal 50-50 ml vízzel és 100-100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és celiten átszűrjük. A szűrletet 225 ml-re bepároljuk és 20 ml metüén-kloridot, végül zavarosodásig hexánt adunk 25

hozzá. Az elegyet 0 “C-on tartjuk másfél órán át. A terméket szűréssel összegyűjtjük és vákuumban szárítjuk, így 885 mg (35%) tiszta, cím szerinti terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában. Az anyalúg bepárlásával további anyagot különítünk el, 30

amely csak kevés etopoziddal szennyezett.

*H-NMR (360 MHz, CDCb): delta 8,83 (br.s,

2H); 8,07 (br.s, 2H); 6,82 (s, 1H); 6,57 (s, 1H); 6,32 (br.s, 2H); 5,98 (ABq, 2H); 4,91 (d, 1H, J-3,5Hz);

4,74 (q, 1H, J-4,9Hz); 4,67-4,65 (m, 2H); 4,43 (dd, 35 1H); 4,24 (dd, 1H); 4,15 (dd, 1H); 3,37 (m, 1H); 3,65 (s, 6H); 3,54 (m, 1H); 3,44 (dd, 1H); 3,36-3,26 (m,

3H); 2,95-2,85 (m, 1H); 1,38 (d, 3H, J-4,9Hz).

10. példa 40

Etopozid-4’-ízonokotinát-hidroklorid

(Xlla, Y- izonikotinoil-hidroklorid-csoport)

215 mg (0,310 mmól), 9. példa szerinti etopozid- 4’-izonikotinát 3 ml száraz metilén-kloriddal készült és mágneses keverővei kevert oldatát 0 °C-ra 45 hűtjük és nitrogén atmoszférában lassan 300 mikroliter (0,300 mmól) 1,0 mólos éteres hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá. Az oldószert dekantáljuk és a visszamaradó szilárd anyagot két alkalommal 2-2 ml metüén-kloriddal mossuk, majd vákuumban 50

szárítjuk, így 175 mg (80%) tiszta, cím szerinti ve-MHz, d8-DMSO): delta 8,88 (d,

2H, J-5,7Hz); 7,96 (d, 2H, J-5,7Hz); 7,03 (s, 1H);

6,58 (s, 1H); 6,35 (br. s, 2H); 6,16 (br.s, 2H); 4,95 (d, 55

1H, J-3,2Hz); 4,72 (q, 1H, J-4,9Hz); 4,64 (d, 1H, J-5,5Hz); 4,59 (d, 1H, J-7,7Hz); 4,07 (dd, 1H,

J-10,1 és 4,7Hz); 3,61 (s, 6H), 3,50 (dd, 1H); 3,39- 2,89 (m, 6H); 1,23 (d, 3H, J.4,9Hz).

60

11. példa

Etopozid-4 ’-linoleát Z Z

(Xlla, Y- CH3(CH2)4-CH-CH-CH-CH(CH2)6CH2-CO-csoport) 65

gyületet kapunk H-NMR (360

2,29 g (3,89 mmól) etopozid és 1,60 ml (9,19 mmól) N,N-diizopropü-etil-amin 210 ml száraz acetonitrülel készült oldatához gyorsan 1,17 g (4,17 mmól) linolénsavból 1,10 ml oxalil-kloriddal metilén-kloridban készült, majd az oldószer vákuumban való eltávolítása után 13,3 Pa nyomáson szárított nyers savklorid 20 ml száraz acetonitrülel készült oldatát adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 45 percig keverjük, majd 250 ml száraz acetonitrülel készült oldatát adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 45 percig keverjük, majd 250 ml 7-es pH-jú foszfát puffer és 300 ml etü-acetát között megosztjuk. A szerves réteget 100 ml vízzel és 150 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és nátrium- és magnézium-szulfát keverékén szárítjuk. Az oldószert forgó bepárlóban eltávolítjuk és a színtelen szüárd anyagot 13,3 Pa nyomáson tovább szárítjuk. A szüárd anyagot 15 ml metüén-kloridban oldjuk és lassan 145 ml hexánhoz adjuk keverés közben. A kiváló fehér csapadékot szűréssel összegyűjtjük, hexánnal mossuk és 13,3 Pa nyomáson szárítjuk, így 3,25 g (98%) tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk színtelen szüárd anyag formájában.

IR (KBr): 2929, 1770, 1601, 1506, 1486. 1466, 1421, 1337, 1236, 1159, 1132, 1098, 1078,1038, 1003,933 cm"1.

1 H-NMR (360 MHz, CDCI3): delta 6,81 (s, 1H);

6.54 (s, 1H); 6,25 (br.s, 2H); 5,97 (d, 2H); 5,37-5,28 (m, 4H); 4,88 (d, 1H), J-3,4Hz); 4,73 (q, 1H, J=5,0Hz); 4,66-4,61 (m, 2H); 4,41 (dd, 1H); 4,21 (dd, 1H); 4,15 (dd, 1H, J-4,2 és 10,4Hz); 3,74 (m, 1H); 3,64 (s, 6H); 3,56 (m, 1H); 3,42 (dd, 1H); 3,34-3,31 (m, 2H), 3,25 (dd, 1H, J-5,2 és 14,1Hz); 2,92-2,82 (m, 1H); 2,76-2,72 (m, 2H); 2,67 (br.s, 1H, OH);

2.55 (t, 2H, J-7,4Hz); 2,39 (br.s, 1H, OH); 2,07-1,97 (m, 4H); 1,75-1,27 (m, 14H); 1,37 (d, 3H, J«5,0Hz); 0,86 (t, 3H, J -6,7Hz).

Tömegspektrum (FAB), m/e 850 (M+), 645 (M+cukor). A C47H62O14 összegképletre számított M+ 850.

Elemi analízis a C47H62O14 összegképlet alapján:

számított: C: 66,34, H: 7,34%,

talált: C:65,67,H: 7,39%.

12. példa

Etopozid-4’-akrilát

(Xlla, Y - akrüoilcsoport)

1,86 g (3,16 mmól) etopozidból 0,81 ml (4,65 mmól) N,N-diizopropü-etü-amin, 0,35 ml (4,3 mmól) akrilsav klorid felhasználásával 200 ml száraz acetonitrüben az 1. példában leírtak szerint eljárva 1,73 g (85%) tiszta, cím szerinti vegyületet állítunk elő a nyers termék metüén-klorid és petroléter elegyéből végzett átkristályosításával.

‘H-NMR (360 MHz, CDCb): delta 6,80 (s, 1H);

6.55 (m, 2H); 6,34 (m, 1H); 6,27 (s, 2H); 5,96 (m, 3H); 4,88 (d, 1H); 4,73 (q, 1H); 4,61 (m, 2H); 4,43 (dd, 1H); 4,22 (dd, 1H); 4,15 (dd, 1H); 3,70 (m, 1H); 3,64 (s, 6H); 3,55 (m, 1H); 3,41 (m. 1H); 3,29 (m, 3H); 2,85 (m,lH); 1,36 (d,3H).

13. példa

Etopozid-4’-{3-(/2-dimetü-amino-etil/-tio)propionátj-hidroklorid

8