202548. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4,-demetil-epipodofillotoxin glükozid 4,acil-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készitmények előállitására.
HU 202548B rekből való átkristályosítással, oszlopkromatográfiásan, vagy gyors kromatográfiás eljárással tisztíthatjuk tovább. Néhány terméket még tovább alakíthatunk a találmány körébe tartozó másik vegyületté. Például, 5 egy halogén-alkil-észtert egy nukleofil reagenssel (Nu) reagáltatva a megfelelő Nu-alkil-észtert kaphatjuk. A találmányt e vonatkozásban részletesen a példákban mutatjuk be. A találmány szerinti vegyületek hatásosságát át- 10 ültethető egér P388 leukémia gátlásában vizsgáltuk Nőstény CDFi egerekbe intraperitoneálisan 10° P388 leukémia ascites sejtből álló tumor inokulumot ültettünk be, és az egereket a vizsgált vegyidet különböző dózisaival kezeltük Minden kísérletso- 15 rozatban negatív kontrollként 10 sóoldattal kezelt egeret és pozitív kontrollként 6 etopoziddal kezelt egeret használtunk A hatóanyagot az 5. és 8. napon adagoltuk intraperitoneálisan (az 1. nap a tumor beültetés napja), vagy az 1. és 5. napon adagoltuk A 20 5 kísérletek időtartama 30 és 64 napközön változott. Néhány vízoldható analógot iv/iv rendszerben vizsgáltunk, azaz a P388 leukémiás sejteket intravénásán implantáltuk és a vizsgálandó vegyiiletet intravénásán adagoltuk; a pozitív kontroll etopozidot intraperitoneálisan adtuk be. Minden kísérlet végén minden csoportból a túlélők számát regisztráltuk Minden egércsoportra meghatároztuk az átlagos túlélési időt és a tumorellenes hatást a T/C%-ként fejeztük ki, amely a kezelt csoportok átlagos túlélési idejének (MST) és a sóval kezelt kontroll csoport átlagos túlélési idejének aránya. Amely vegyidet T/C% értéke 125 vagy nagyobb, azt általában a P388 tesztben szignifikáns tumoredenes hatásúnak tekintik Az I. táblázat a fentebb leírt értékelés eredményeit tartalmazza; a táblázatban a maximális t/C% és a maximális hatást mutató dózis, valamint más olyan dózis értékek vannak feltüntetve, amelyeknél túlélők mutatkoznak a kísérleti periódus végén. 6 I. táblázat XIV általános képletű vegyületek tumoredenes hatása átültethető P388 leukémia eden egerekben R1 Dózis1 Max Túlélők (mg/kg/dózis) T/C% (szám/nap) Z Z-CH2(CH2>CH-CHCH2CH-CH(CH2)4CH3 CMC-ben4 200 290 DMSO-ban 200 >395 2/46 50 >345 2/46-(CH2)2S(CH2)2N(CH3)2.HC1 sóoldatban 200 215 Etopozid 60 250-CH2(CH2)2 N(CH3)2Jia sóoldatban 180 >355 (2/47)3-CH2(CH2)2N(CH3)2 90 245 180 210 1/47 4-piridd. HQ (sóoldatban) 160 180 4-piridd 45 165 Etopozid 80 260-CH2 (Ol2)Br 45 205-CH2(Ol2)2l 160 230-CH2(OÍ2)2N3 160 335 p-nitro-benzd-oxi-180 335 antrakinon-2-metd-oxi-80 165 Etopozid 80 295-CH2 -Br 40 205 Etopozid 80 >370 3/28-CH-CH2 50 225-CH2(CH2)5CH3 100 235-OOI2 70 235 Etopozid 40 365-OCH2 CQ3 802 290 1/57 Etopozid 602 >570 4/57 4
