202548. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4,-demetil-epipodofillotoxin glükozid 4,acil-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készitmények előállitására.
HU 202548B 7 8 I. táblázat folytatása XIV általános képletű vegyületek tumorellenes hatása átültethető P388 leukémia ellen egerekben R1 Dózis1 Max Túlélők (mg/kg/dózis) T/C% (szám/nap) fenil 602 330 1/45 benzü-oxi # 355 2/45 Etopozid 260 2/45-NCH2CH2C1)2 CMC-ben 200 145 vizes DMSO-ban 100 210 Etopozid CMC-ben 100 270 vizes DMSO-ban 60 260-NHNH2 280 225-0(CH2)2N(CH3)2„ 280 215 -NH(CH2)2N(Clbr -S(CH2)2N(CH3)Z 140 280 190 230 Etopozid 100 295 1/45-N(CH3)2 300 170-NH2 300 285 1/64 Etopozid 120 7510 3/64-NHCH3 300 165 Etopozid 150 480 5/48 Intravénásán implantált P388 leukémiás sejtekkel szemben mutatott hatás-0(CH2)2N(CH32üa (vízben) 70* 263-NH(CH2)2N(CH3)2.HC1 (vízben) 35 175-S(CH2)2N(CH3)2HC1 (vízben) 705 256 Etopozid 100 338 1. A hatóanyagokat az 5. és 8. napon adagoltuk intraperitoneálisan, ha másképpen nem adjuk meg. 2. A hatóanyagokat az 1. és 5. napon intraperito- 40 neálisan adagoltuk. 3. Tumormentes túlélő egér. 4. Minden vegyületet vízzel és karboxi-metü-cellulózzal (CMC-vel) készült szuszpenzió formájában Tween 80-nal, vagy anélkül adagoltunk, ha máskép- 45 pen nem adjuk meg. 5. A hatóanyagot intravénásán adagoltuk az 5. és 8. napon. Mint azt a fenti egérkísérletben kapott tumor- 50 adatok jelzik, a találmány szerinti vegyületek emlősök rosszindulatú daganatainak, így például P388 leukémia gátlására daganatellenes szerekként használhatók. A találmány körébe tartozik a találmány szerinti 55 vegyületek tumorgátlás szempontjából hatásos mennyiségét közömbös, gyógyászatüag elfogadható hordozóval, vagy hígítóval együtt tartalmazó gyógyászati készítmények előálllítása is. Ezek a készítmények más daganatellenes szereket is tártál- 60 mazhatnak, és a kívánt adagolási módnak megfelelő bármilyen formában kikészíthetők. Az üyen készítmények lehetnek orális adagolásra alkalmas szüárd készítmények, így tabletták, kapszulák, pirulák, porok és granulák, folyékony készítmények, így olda- 65 tok, szuszpenziók, szirupok, vagy elixírek, és parenterális adagolásra alkalmas steril oldatok, szuszpenziók, vagy emulziók. Olyan steril szilárd készítmények formájában is előállíthatok, amelyeket steril vízben, fiziológiás sóoldatban, vagy más sterü, injektálható közegben fel lehet oldatni közvetlenül a felhasználás előtt. Egy adott emlős esetében a daganatellenes szerként való felhasználáshoz az optimális dózist és alkalmazási módot a szakember könnyen meghatározhatja. Természetesen az aktuális dózis a kiválasztott vegyülettől, az előállított készítménytől, az adagolási módtól, a betegtől és a kezelendő betegségtől függően változik. A szer hatását módosító számos tényezőt kell figyelembe vennünk, ilyenek a kor, súly, nem, étrend, az adagolás ideje, módja, a kiválasztási arány, a beteg állapota, a hatóanyagkombinációk, az érzékenységi reakció és a betegség súlyossága. A következő példákban a proton magmágneses rezonanciaspektrum (NMR) felvételeket (CDCb vagy D2O belső standardokat használva) Bruker WM 360 spektrométer segítségével készítették. Az infravörös spektrumokat (IR) Perkin-Elmer 1800 Furier transzformációs infravörös spektrofotométeren vettük fel. A „gyors kromatográfiás" eljárást a Still által (Still, W. C., Kahan, M„ Mitra, A.: J, Org. Chem., 1978.43,2923) leit módon E. Merck Kova-5
