202548. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4,-demetil-epipodofillotoxin glükozid 4,acil-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készitmények előállitására.

HU 202548B

3

4

A fenti meghatározásnak megfelelő (XII) általános képletű vegyületek sorában különösen előnyösek az Rz helyén metilcsoportot tartalmazó vegyületek.

A találmány további tárgyát képezi a (XII) általános képletű vegyületeket vagy savaddíciós sóikat a daganatgátlás szempontjából hatásos mennyiségben, szokásos gyógyszerészeti vivőanyag és/vagy más segédanyag kíséretében tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása is.

A fenti meghatározásnak megfelelő (XII) általános képletű új vegyületeket és a bázisos csoportot tartalmazó (XD) általános képletű vegyületek savaddíciós sóit a találmány értelmében oly módon állítjuk elő, hogy

f) az Y helyén -CO-R3, -CO-O-R4 vagy -CO-SR4 általános képletű csoportot tartalmazó (XII) általános képletű vegyületek előállítása esetén az Y helyén hidrogénatomot tartalmazó (XII) általános képletű vegyületet vagy sóját egy az Y helyén a fenti három ájtalános képletű csoport—ahol R3, R4 illetőlegR4 jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal —valamelyikét tartalmazó Y-OH vagy Y-W— ahol W jelentése kilépőcsoport, előnyösen halogénatom — általános képletű vegyülettel vagy ennek reakcióképes származékával reagáltatunk; vagy

b) az Y helyén -CO-NR^R® általános képletű aminnal — ahol R5 és R6 jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal — reagáltatunk; és kívánt esetben

i) egy kapott, R3 helyén bróm-(l-5 szénatomos alkil)-csoportot tartalmazó (XII) általános képletű vegyületet alkálifém-jodiddal való reagáltatás útján a megfelelő, R3 helyén jód-(l -5 szénatomos alkiL)-csoportot tartalmazó (XII) általános képletű vegyületté alakítunk át, vagy

ii) egy kapott, R3 helyén halogén-(l-5 szénatomos alkil)-csoportot tartalmazó (XII) általános képletű vegyületet alkáltfém-aziddal való reagáltatás útján a megfelelő, R3 helyén azido-(l-5 szénatomos alkil)-csoportot tartalmazó (XII) általános képletű vegyületté alakítunk át, vagy

iii) egy kapott, R3 helyén azido-(l-5 szénatomos alkil)-csoportot tartalmazó (XII) általános képletű vegyületet redukció útján a megfelelő, R3 helyén amino-(l-5 szénatomos alkil)-csoportot tartalmazó (XII) általános képletű vegyületté alakítunk át, vagy

iv) egy kapott, R3 helyén 2-4 szénatomos alkenilcsoportot tartalmazó (XQ) általános képletű vegyületet a megfelelő tiollal való reagáltatás útján a megfelelő, R3 di(l -4 szénatomos alkil)-amino-(l -4 szénatomos alkil)-tio-(l-5 szénatomos alkil)-csoportot tartalmazó (XQ) általános képletű vegyületté alakítunk át, vagy

v) egy kapott, R3 helyén 1-4 szénatomos alkil)tio-(l-5 szénatomos alkil)-csoportot tartalmazó (XQ) általános képletű vegyületet oxidálás, előnyötörténő kezelés útján a megszénatomos alkil)-szulfinil(1-5 szénatomos alkil)-csoportot tartalmazó (XQ) általános képletű vegyületté alakítunk át, és/vagy

vi) egy kapott, R~ helyén bázisos csoportot tartalmazó (XQ) általános képletű vegyületet a megfelelő savval való reagáltatás útján gyógyászati szentsen valamely persavval felelő, R3 helyén (1-4

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

pontból elfogadható savaddíciós sóvá alakítunk át.

A fenti a) eljárás gyakorlati kivitele során a kiindulási 4’-demetil-epipodofillotoxin-glükozidok fenolos hidroxilcsoportját az irodalomból ismert módon acilezhetjük. Azonban a glükozidos kötés érzékenységére való tekintettel és a lakton alfa-szénatomjának báziskatalizált epimerizációra való hajlama miatt az erősen savas vagy bázikus reakciókörülményeket legjobb elkerülni.

így az észterezést például az R3COOH karbonsavval, vagy egy acilezésre alkalmas származékával, így például szimmetrikus, vagy vegyes anhidriddel, aktív észterrel, aktív amiddal és savhalogeniddel végezhet jük. Ha az acilezéshez a karbonsavat használjuk, a reakciót előnyösen egy kondenzálószer, példáid diciklohexil-karbodiimid jelenlétében hajtjuk végre. A savhalogenid az előnyös acilezőszer, és a reakciót alkalmas vízmentes oldószerben, például acetonitrilben, tetrahidrofuránban, vagy acetonban és a reakcióban képződött hidrogén-klorid semlegesítésére alkalmas bázis jelenlétében vébezzük. Erre a célra megfelelő bázisok jelenlétében végezzük. Erre a célra megfelelő bázisok például a tercier aminok, így a trietil-amin, piridin vagy diizopropil-etilamin és a szervetlen bázisok közül például a káliumkarbonát és nátrium-karbonát.

A 4’-karbonátokat úgy állíthatjuk elő, hogy a 4’demetil-epipodofillotoxin-glükozidokat C1C(0)XR4 halogén-formiáttal bázis jelenlétében reagáltatjuk. Másik lehetőség, hogy a 4’-demetil-epipodofillotoxin-glükozid 4’-fenol-csoportját először foszgénnel, vagy triklór-metil-klór-formiáttal (XIII) általános képletű 4’-fenil-klór-formiát közbenső termékkel alakítjuk, majd ezt a 4’-fenil-klór-formiátot in situ alkohollal, vagy tiollal bázis jelenlétében a kívánt temékké kapcsoljuk. Az alkalmas bázisra példaként néhányat már fentebb említettünk.

Az Y helyén egy adott esetben helyettesített karbamoilcsoportot tartalmazó (XQ) általános képletű 4’-karbamátok előállítása a b) eljárással hasonlóképpen történik; 4*-fenil-klór-formiátot megfelelő aminnal vagy bázis jelenlétében kondenzálunk, vagy a képződött sav semlegesítésére az aminkomponens feleslegét használhatjuk.

A kísérleteink során azt találtuk, hogy az acilezési reakció végrehajtásához az acetonitril az előnyös oldószer és a diizopropil-etil-amin az előnyös bázis.

A fentebb leírt átalakításokat az I. reakcióvázlat foglalja össze. A különböző R helyettesítők jelentése a fenti.

A reakció lefutását vékonyréteg-kromatográfiásan követhetjük, így az optimális reakcióidőt a termék megjelenése vagy a kiindulási anyag eltűnése alapján, vagy mindkettő figyelembevételével állapíthatjuk meg. A reakció kb. 30 perc és néhány nap közötti időtartam alatt és kb. -20 és kb. szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten megy végbe. Az optimális reakcióidő és reakciókörülmények a szóbanforgó reaktánsok természetétől és reakciókészségétől függően változnak.

A végterméket a reakcióelegyből szokásos módszerekkel, így a reakcióban alkalmazott oldószer ledesztillálásával, vízzel való kirázással, kicsapással, szűréssel és szárítással különíthetjük el. Az anyagot hagyományos módon, például megfelelő oldósze-3