202548. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4,-demetil-epipodofillotoxin glükozid 4,acil-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készitmények előállitására.
HU 202548B hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá keverés közben. Az oldószert a képződött olajos termékről leöntjük és a maradékot 25 ml etil-éterrel dörzsöljük el kristályos termék előállítása céljából. A dekandált oldószert 100 ml etil-éterrel hígítva további terméket kapunk. Szűrés és vákuumban való szárítás után 50 mg (95%) tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk. IR (KBr): 1775, 1606, 1512, 1487, 1467,1422, 1340, 1238, 1161, 1132, 1098, 1079, 1038, 1004, 935 cm . 1 H-NMR (300 MHz, CDC13): delta 6,70 (s, 1H); 6.33 (s, 1H); 6,11 (s, 2H); 5,81 (dd, 2H); 4,80 (d, 1H, J«3,2Hz); 4,58-4,51 (m, 3H); 4,42 (d, 1H, J-5,4Hz); 4.34 (d, 1H, J«7,5Hz); 4,31 (m, 1H); 4,08 (m, 1H); 4,00 (dd, 1H, J-4,3 és 10,1Hz); 3,52 (s, 6H); 3,53-3,07 (m, 8H); 2,91-2,79 (m, 1H); 2,50 (br. s, 6H); 1,20 (d, 3H, J-4,9Hz). Tömegspektrum (FAB), m/e 704. A C34H4 iNO 15. HC1 összegképletre az M++H- 704. 26. példa a) Etopozid-4’-(2-dimetil-amino-etil)-karbamát (Xlla, Y- dimetü-amino-etil-amino-karbonilcsoport) A 25.aJ példában leírt eljárást megismételjük, azzal az eltéréssel, hogy 0,56 ml (5,10 mmól) 2-dimetil-amino-etil-amint használunk 2-dimetil-aminoetanol helyett. Az acetonitril eltávolítása után nyers, szüárd anyagot kapunk, amelyet metilénkloridban oldunk és kovasavgélen gyorsan kromatografálunk 1-től 10%-ig növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó metilén-kloridot használva eluálószerként, így 1,71 g (71,5%) tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk színtelen szilárd anyag formájában. IR (KBr): 1776, 1736, 1603, 1507, 1486, 1465, 1422, 1383, 1338, 1236, 1165, 1134, 1102, 1080, 1042,1006 cm'1. ^-NMR (300 MHz, CDCI3): delta 6,81 (s, 1H); 6,54 (s, 1H); 6,24 (s, 2H); 5,97 (d, 2H); 5,79 (br.t, 1H, NH); 4,88 (d, 1H, J-3,4Hz); 4,73 (q, 1H, J-4,9Hz); 4,58-4,50 (m,2H); 4,41 (m, 1H); 4,24-4,13 (m,2H); 3,71 (m, 1H); 3,67 (s, 6H); 3,57 (m, 1H); 3,44-3,20 (m, 6H); 2,91-2,79 (m, 1H); 2,52 (br.t, 2H); 2,28 (s, 6H); 1,37 (d, 3H, J-4,9Hz). Tömegspektrum (FAB), m/e, 703 (M++H). A C34H42N214D összegképletre az M+- 702. b) Etopozid-4’-(2-dimetil-amino-etil)-karbamát-hidroklorid-só 503,7 mg (0,717 mmól) a) lépésben kapott vegyület 125 ml metilén-kloriddal készült oldatát nitrogén alatt 0 ‘C-ra hűtjük, és cseppenként, mágneses keverővei való keverés közben 0,72 ml (0,72 mmól) 1 mólos etü-éteres vízmentes hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, 350 ml etil-éterrel hígítjuk, és a kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük, majd vákuumban szárítjuk. így 395 mg (75%) tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk színtelen szilárd anyag formájában. IR (KBr): 1776, 1739, 1604, 1510, 1485, 1466, 1422, 1390, 1338, 1237, 1164, 1133, 1098, 1080, 1039,1005 cm'1. H-NMR (300 MHz, CDCI3, egy csepp d6-21 DMSO): delta 7,32 (br.t, 1H); 6,44 (s, 1H); 6,02 (s, 1H); 5,78 (s, 2H); 5,51 (s, 2H); 4,56 (d, 1H, J-3,9Hz); 4.50 (d, 1H, J-3,3Hz); 3,46 (d, 1H, J-3,9Hz); 4,26 (q, 1H, J-4,9Hz); 4,10 (d, 1H, J-5,3Hz); 4,04 (d, 1H, J-7,6Hz); 3,98 (m, 1H), 376/m, 1H); 3,70 (dd, 1H); 3,18 (s, 6H); 3,20-2,70 (m, 8H); 2,39 (s, 6H); 0,88 (d, 3H,J-4,9Hz). Tömegspektrum (FAB), m/e 703. A C34H42N2O14.HCI összegképletre számított M++H- 703. 27. példa a) Etopozid-4’-(2-dimetü-amino-etü)-tiokarbonát (XHa, Y- dimetü-amino-etü-tio-karbonü-csoport A 25.a/ példában leírtakat megismételjük, azzal az eltéréssel, hogy 2-dimetü-amino-etanol helyett 719 mg (5,10 mmól) 2-dimetü-amino-etán-tiolhidrokloridot használunk. A reakció 3 óra alatt végbemegy. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot metüén-kloridban oldjuk, majd kovasavgélen gyorsan kromatografáljuk 5% metanolt tartalmazó metilén-kloridot használva eluálószerként. így 821 mg (22,6%) tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk színtelen szilárd anyag formájában. IR (KBr): 1775, 1732, 1604, 1510, 1490, 1465, 1424, 1340, 1237, 1162. 1133, 1098, 1078, 1040, 1005,933,863,765 cm'1. 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3): delta 6,81 (s, 1H); 6.51 (s, 1H); 6,25 (s, 2H); 5,97 (dd, 2H); 4,89 (d, 1H, J-3,4Hz); 4,73 (q, 1H, J-5Hz); 4,64-4,60 (m, 2H); 4,41 (m, 1H); 4,24-4,13 (m, 2H); 3,73 (m, 1H); 3,67 (s, 6H); 3,56 (m, 1H); 3,41 (m, 1H); 3,38-3,23 (m, 3H); 3,02 (t, 2H); 2,89-2,79 (m, 1H); 2,59 (t, 2H); 2,26 (s, 6H); 1,37 (d, 3H, J-5Hz). b) Etopozid-4’-(2-dimetU-amino-etü)-tiokarbonát-hidroklorid só 459 mg (0,639 mmól) a) lépésben kapott vegyületet használva megismételjük a 2.h/ példában leírt eljárást. A hidrogén-klorid hozzáadása után a reakcióelegyet vákuumban 20 ml-re bepároljuk és utána 150 ml etü-étert adunk hozzá. A kivált csapadékot szűréssel összegyű j tjük és vákuumban szárítjuk, így 373 mg (81 %) tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk. IR (KBr): 1775,1733, 1604,1510,1487,1465, 1422, 1340, 1237, 1160, 1133, 1103, 1078, 1038, 1005 cm'1. 1 H-NMR (300 MHz, CDCI3): delta 6,81 (s, 1H); 6,50 (s, 1H); 6,27 (s, 2H); 5,99 (dd, 2H); 4,90 (d, 1H, J-3,4Hz); 4,73 (q, 1H, J-5Hz); 4,63-4,59 (m, 2H); 4,43 (m, 1H); 4,25-4,13 (m, 2H); 3,73 (m, 1H); 3,68 (s, 6H); 3,56 (m, 1H); 3,45-3,22 (m, 8H); 2,90-2,80 (m, 1H); 2,79 (s, 6H); 1,37 (d,3H, J«5Hz). Tömegspektrum (FAB), m/e 720 (M++H). A C34H41NO14S összegképletre azM+- 719. 28. példa Etopozid-4’-metil-szulfinü-acetát (XHa, Y - metü-szulfinil-acetil-csoport) 1,00 g (1,48 mmól) 6. példa szerinti vegyület 50 ml metilén-kloriddal készült és mágneses keverővei kevert oldatát -78 "C-ra hűtjük és nitrogén alatt 325 mg (1,51 mmól, Aldrich) 80%-os metaklór-perbenzoesavat adunk hozzá, és az elegyet 1 22 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
