202548. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4,-demetil-epipodofillotoxin glükozid 4,acil-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készitmények előállitására.
HU 202548B 1 2 A találmány eljárás 4’-demetU-epipodofülotoxin-glükozidok 4’-acü-származékainak, valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeknek az előállítására. Közelebbről megjelölve, a találmány tárgyát 4’-demetü-epipodofülotoxinglükozidok 4'-észtereinek, 4’-karbonátjainak és 4’karbamátjainak, valamint e daganatellenes hatású vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítása képezi. Az (la) képletű etopozid és az (Ib) képletű tenipozid klinikailag hasznos daganatellenes szerek, amelyek a természetben előforduló lignán-, a podofülotoxin származékai. Az etopozidot és teniposidot magába foglaló nagyobb vegyületcsoportot 4’-demetü-epipodofillotoxin-glüközidok néven is szokták említeni; a 4’-helyzetet az (I) általános képleten feltüntettük. 4 ’-demetil-epipodofillotoxin-glükozid származékokat és előállításukra eljárást Wartburg és munkatársai a 3 408 441. számú, Keller-Juslen és munkatársai pedig a 3 524 844. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetnek. Ezek a vegyületek, különösen az etopozid és a tenipozid a találmány szerinti epipodofülotoxin-glükozidok 4’acü-származékainak előállításához kiindulási anyagként szolgálnak. Az irodalomban a 4’-demetU-epipodofiüotoxinglükozidok néhány 4’-észterét és 4’-benzil-karbonátját már leírták; ezeket a származékokat a megfelelő 4’-demetü-epipodofillotoxin-glükozidok szintéziséhez közbenső termékként használták fel. Ezen vegyületekben azonban a cukorrész hidroxücsoportok is védve vannak, így biológiai hatásukról nem tesznek említést. Csak egy 4’-acü-származékról számolnak be, amelyben a cukorrész szabad hidroxilcsoportokat tartalmaz. A 956 939. számú kanadai szabadalmi leírásban olyan (II) általános képletű vegyületeket ismertetnie, amelyekben R1 1-5 szénatomos alkilcsoport, R2 acetil- vagy formücsoporot és R3 fenü- vagy helyettesített fenilcsoport; helyettesített fenilcsoportként a p-nitro-fenil- és p-metoxi-fenü-csoportot említik, de a példákban Uyen vegyületek nem szerepelnek. A (III) általános képletű vegyületek R2 bemuamely szerint a megfelelő (IV) általános képletű 4’-benzüoxi-karbonil-4’-demetü-epipodofülotoxin-glükozi dókat állítják elő. Példaszerűen a 4’-benzü-oxi-karboniM’-demetU-epipodofülotoxin-béta-D-etüid én-glükozid előállítását ismertetik/(IV), R1- CHj/. (V) általános képletű vegyületekre vonatkozik a 4 564 675. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás is, a vegyületekben R -(0)CH2X általános képletű csoport, és X jelentése halogénatom. A 162 701. számú európai szabadalmi bejelentésben (VI) általános képletű vegyületeket írnak le, amelyekben R1 és Rz azonos, vagy különböző lehet, és mindegyik -C(0)CH Xz vagy -C(0)CX3 általános képletű csoport, amelyekben X halogénatom. Az 58/225 096. (a Derwent kivonat száma 84- 034268/06) és az 58/219 196. (a Derwent kivonat száma 84-027495/05) számú japán szabadalmi bejelentés (VH) és (VHI) általános képletű vegyületeket ismertet, amelyekben A -CO2-CH2- -C(H)m(X)n csoportjának szelektív eltáyolítási módját is tátják, a képletben R1 és R2 jelentése a fenti, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 ♦ 50 55 60 65 általános képletű csoport, és m 0-2, n 1-3, m+n- 3, Ac acetilcsoport. A (IX) általános képletű etopozid szintézisének egy közbenső termékét írják le a 226 202 számú közzétett európai szabadalmi bejelentésben, a képletben A acilcsopor t. Állítottak elő olyan podofiüotoxin-származékokat is — (X) általános képletű vegyületek — amelyek 4-helyzetű észtercsoportot tartalmaznak; ezeket a P388 leukémiával szemben mutatott hatásuk alapján értékelték. Noha néhány észter esetében leukémiaellenes hatás volt kimutatható, a vegyületek magánál a podofillotoxinnál kevésbé voltak hatásosak (J. Pharm. Sei., 1983,72,115-61). A képletben R például metü-, etilén-, fenil-, fenetil-, fenoxi- és etoxi-karbonü-butü-csoport. A 4,-demetil-epidofillotoxinból is állítottak elő 4’-észtereket /(XI) általános képlet/ és hatásukat in vitro tanulmányozták. Azt találták, hogy a podofillotoxinhoz hasonlóan mikrotubulus aggregáció gátlóként viselkednek, és nem mutatnak etopozid- vagy tenipozidszerű hatást (Anti-Cancer Drug Design, 1987, 2,13-23). A képletben Rz hidrogénatom é| R1 például metü-, fenü- vagy furücsoport; vagy R benzü-oxi-karbonü-csoport és R1 2-tianü- vagy 2,2-d imetU-etüén-csoport. Meglepő módon azt találtuk, hogy a 4’-acü-4-demetü-epipodofillotoxin-glükozidok potenciális daganatellenes szerek, és a P388 leukémia modellkísérletben néhány 4’-acil-származék az etopozidnál jobb hatásúnak bizonyult. A jelen találmány (XII) általános képletű — a képletben R2 jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport, Y jelentése-QOR3 általános képletű csoport, ahol R3 jelentése 6-10 szénatomos alkücsoport, 1-5 szénatomos alkilcsoport, amely az alábbi szubsztituensek valamelyikével van helyettesítve; halogénatom, aminocsoport, azidocsoport, 1-4 szénatomos alkü-tio-csoport, di(l—4 szénatomos alkil)-aminocsoport, di(l—4 szénatomos alkil)-amino-(l -4 szénatomos aIkü)-tio-csoport, 1-4 szénatomos alküszulfinü-csoport, antrakinon-ü-csoport, 2-4 vagy 14-20 szénatomos alkenilcsoport, fenücsoport, piridücsoport;-CO-O-R4 általános képletű csoport, ahol R4 jelentése adott esetben halogénatommal, nitro-fenü-csoporttal vagy di(l—4 szénatomos alkü)amino-csoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkücsoport; vagy-CQ-S-R4 általános képletű csoport, ahol R4 jelentése di(l—4 szénatomos alkil)-amino(1-4 szénatomra alkil) vagy-G0-NR5R6 általános képletű csoport, ahol R5 jelentése hidrogénatom és R6 jelentése hidrogénatom, aminocsoport, 1-4 szénatomos alkücsoport, di(l—4 szénatomos alkü)amino-( 1 -4 szénatomos alkü)-amino-( 1 -4 szénatomos alkilVcsoport, vagy Rd 6 jelentése egyaránt adott esetben halogénatommal szubsztituált 1 -4 szénatomos alkücsoport —vegyületeknek és a bázisos csoportot tartalmazó ilyen vegyületek savaddíciós sóinak az előáüítására vonatkozik. 2
