202544. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-szubsztituált amino-metil-foszfonsav-származékok előállítására
HU 202544B amelyek mono- vagy dialkilezettek az N-helyzetben vagy NjN’-helyzetekben etil-, benzil-, hidroxi-etilvagy acetoxi-etil-csoporttal. Más hivatkozások 1,4- dimetil-2,5-diketopiperazint, 1,4-difenü-2,5-diketopiperazint és l,4-dietil-2,5-diketopiperazint említenek. Úgy véljük azonban, hogy ezek közül a hivatkozások közül egyik sem említi üyen vegyületek bármelyikének a használatát bármely N-szubsztituált amino-metü-foszfonsav előállításnál. Okawara et al. a Convenient Syntheses of Piperazine-2, 5-diones and Lactams from Halocarboxamides Using Phase Transfer Catalysts (Chemistry Letter, 1981, pgs. 185-189) című munkájukban bemutatják különböző l,4-diszubsztituált-2,5-diketopiperazinok szintézisét. Azok között a vegyületek között, amelyeknek a szintézisét Okawara et al. leírják, találjuk az l,4-dibenzü-piperazin-2,5-diont, az l,4-difenü-piperazin-2,5-diont és az 1,4-difenil- 3,6-dimetü-piperazin-2,5-diont. A hivatkozott irodalomban nem tesznek említést a szintetizált termékekhez való bármüyen felhasználásról. Cavicchioni et al. a Base Promoted Reactions of a-Halogenoalkylanüides (J. Chem. Soc. Perkin Transz. I, pgs. 2969-2972 /1982J) című munkájukban leírják mind N,N’-dialkü-diketopiperazinok, mind pedig 2-amino-2-halogén-alkil-oxazolidinonok előállítását az Okawara et al. által leírt szintéziseknél használt ugyanazon reagensek intermolekuláris kondenzálásával. Cavicchioni et al. nem adnak több részletet az alkalmazott reakciórendszerre és nem írnak le semmiféle alkalmazást a kapott N,N’dialkü-piperazinokra. Wong et al. a 4 400 330. számú USA-beli szabadalmi leírásban ismertetik bisz(foszfor-metil)-2,5- diketopiperazin előállítását, amelynek során 2,5- diketopiperazint foszfonometileznek, ezután elkülönítik a kapott bisz(foszfono-metü)-2,5-diketopiperazint és alkalikusan hidrolizálják, így a glifozáttrinátriumsót kapják. A foszfonometilezési reakcióban formaldehidet és jégecetet adnak 2,5 diketopiperazinhoz, így szuszpenziót kapnak, amelyet visszafolyatás közben melegítenek. Ezután foszfortrikloridot adnak a reakcióelegyhez, amelyet azután visszafolyatás közben melegítenek, mindaddig, ameddig az összes hidrogénklorid mellékterméket le nem hajtják. A reakciószuszpenziót ezután tovább melegítik visszafolyatás közben, a terméket vákuumban szárítják, vízben oldják, majd ezt követően nátrium-karbonát-oldattal és utána ásványi savval kezelik a hidrolízis elősegítésére és így glifozátot állítanak elő. Miller és Taylor a 4,694,082 sz. USA-beli szabadalmi leírásban leírja az új l,4-diizopropil-2,5-diketopiperazint és N-izopropil-glicin előállításánál való felhasználást. A szerzők leírják továbbá az N- izopropil-glicin foszfonometilezését N-izopropilglifozáttá, majd ez utóbbi közbenső vegyületnek az átalakítását glifozáttá dezalküezés útján alkalikus közegben Miller és Balthazor 687,404. számú USA- beli találmányi bejelentésben ismertetett módszere szerint. A 4.694.081 sz. USA-beli szabadalmi leírásban Miller és Taylor új eljárást ír le különböző 1,4-diszubsztituált-2,5-diketopiperazinok előállítására és az utóbbi átalakítására glifozáttá N-szubsztituált 3 glicin-származékok útján. Ezeket a későbbiekben leírjuk. i A találmány tehát új el járás N-szubsztituált amino-metil-foszfonsav-származékok előállítására, amely abban áll, hogy valamely 2,5-diketopiperazin-vegyületet foszforossawal és formaldehiddel reagáltatunk savas közegben. A diketopiperazin-vegyületek az (I) általános képletnek felelnek meg, amelyben R hidrogénatom, 1-4 szénatomos alküvagy fenü-(l-4 szénatomos)-alkü-csoport. A termék a (II) általános képlettel írható le, ahol R jelentése a fenti. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban részletesebben is ismertetjük Munkánk során kidolgoztunk egy új eljárást, amely szerint N-szubsztituált 2,5-diketopiperazint közvetlenül foszfono-metilezünk és N-szubsztituált amino-metü-foszfonsavat kapunk, anélkül, hogy szükség lenne bármilyen közbenső termék elkülönítésére. A diketopiperazin-vegyületnek formaldehiddel és foszforossawal való reakciója savas közegben a kívánt termékeket, a foszfono-metilezett aminosavakat eredményezi. A találmány szerinti eljárásnál használt kiindulási vegyület az (I) általános képlettel írható le. Ebben a képletben az alkilcsoport a metil-, etil-, n-propü-, izoporpü-, n-butü-, szekunder-butü- vagy tercier-butil-csoport. A fenü-alkil-csoport előnyösen a benzil- vagy 1- fenü-etü-csoport. A találmány szerinti eljárás kivitelezésénél úgy járunk el előnyösen, hogy a kiindulási vegyületet először feloldjuk vagy diszpergáljuk vizes-savas közegben, így például hidrogénklorid, hidrogénbromid vagy kénsav vizes oldatában, amelyekben a sav 10-25 tömeg%-ot tesz ki. A15-25 tömeg%-os hidrogénkloridos oldat különösen előnyös közeg a reakció kivitelezéséhez. Miután a kiindulási anyagot feloldottuk vagy diszpergáltuk a vizes-savas közegben, a keletkező elegyet előnyösen melegítjük, 70- 120 “C-on annak érdekében, hogy a gyűrűt hidrolitikusan felhasítsuk a két amid-kötésnél. Előnyösen a rendszert visszafolyatási hőmérsékletre melegíthetjük, amely a 20 tömeg%-oshidrogénldorid-oldat esetében 105-110 'C-os hőmérséklettartományban van. A savas közegben a reakciót foszforossawal és formaldehiddel elvégezzük és így a fent leírt termékeket kapjuk anélkül, hogy bármilyen közbenső vegyületet elkülönítettünk volna. Az eljárást úgy kezdhetjük, hogy a kiindulási diketopiperazint és a foszforossavat melegítjük hidrogénldoridos, hidrogénbromidos vagy kénsavas közegben. Más változatban a kiindulási anyagot keverhetjük valamely foszfor-trihalogeniddel, így foszfor-trikloriddal vagy foszfor-tribromiddal, és vízzel, amelynek során a foszfor-trihalogenid reagál a vízzel, amelynek eredményeként foszforossav és hidrogénklorid vagy hidrogénbromid elegye keletkezik. Bármikor és bármilyen formában visszük be a reakcióelegybe a foszforossavat, annak a mennyiségének legalább kétszeresének kell lennie a diketopiperazinra vonatkoztatva. Előnyösen körülbelül 10 tömeg% foszforossavfelesleget alkalmazunk. Foszforossavnak a reakcióelegybe történő bevi4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
