202544. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-szubsztituált amino-metil-foszfonsav-származékok előállítására
HU 202544B telekor a rendszer hőmérsékletét legalább körülbelül 90 “C-on, előnyösen közvetlenül a visszafolyatási hőmérséklet alatt kell tartanunk és közben a formaldehidet lassú ütemben adjuk hozzá. A formaldehidet különböző monomer vagy oligomer formák valamelyikében adagolhatjuk, de a legmegfelelőbb a formalin. A formaldehid hozzáadását legalább körülbelül 0,5 óra alatt végezzük el és utána az elegyet visszafolyatási hőmérsékleten tartjuk legalább 2 óra hosszat. A formaldehidet legalább két mól sztöchimetrikus mennyiségben adagoljuk egy mól diketopiperazinra számítva. A kiindulási diketopiperazin teljes átalakulását elősegítjük azzal, hogy körülbelül 20 tömeg% formaldehidfelesleget viszünk a reakciózónába. Abban az esetben, ha R hidrogénatom, akkor a foszfonometilezés mértéke függ a reagensek arányaitól és a reakciókörülményektől. Abban az esetben, ha két mól foszforossavnál kevesebbet és két mól formaldehidnél kevesebbet használunk egy mól diketopiperazinra számítva, akkor a monofoszfonometilezett tennék lehet nagyobb mennyiségben jelen. Abban az esetben, ha a foszforossav és a formaldehid viszonylagos arányait növeljük a diketopiperazinhoz viszonyítva jóval a fenti előnyös arányok fölé, akkor a bisz(foszfonometilezett)termék képződik nagyobb mennyiségben. A reakció teljessé válása után a terméket elkülöníthetjük kívánt esetben hagyományos módszerekkel, így például kristályosítással. Abban az esetben azonban, ha az N-szubsztituált amino-metil-foszfonsav terméket állítjuk elő közbenső termékként a glifozát számára, akkor a glifozáttá való alakítást közvetlenül végezhetjük anélkül, hogy a közbenső vegyületet kinyernénk a foszfonometilezési reakcióközegből. Azesetben, ha a találmány szerinti eljárást használjuk a glifozát-szin tézisnél, akkor R előnyösen 1 - 4 szénatomos alkil-szubsztituens, a legelőnyösebben izopropilcsoport. Byen esetben a reakciótermék az N-izoporpil-N-foszfono-metil-glicin, amelyet igen nagy hozammal alakítunk át glifozáttá alkalikus közegben történő dezalkilezéssel a 687,404. számú USA-beli találmányi bejelentésben ismertetett Miller-féle módszer szerint. A következő példák a találmány szerinti eljárás további bemutatására szolgálnak. 1. példa Egy 100 ml-es 3-nyakú lombikot felszerelünk mágneses keverővei, hőmérővel, visszafolyató hűtővel és adagoló tölcsérrel. A lombikba beviszünk 1,98 g (10,0 mmól) l,4-diizopropil-2,5-diketopiperazint, 25 ml vizet, 10 ml tömény hidrogénklorid-oldatot és l,72g (21 mmól) foszforossavat. Akeletkező elegyet gyorsan 105 °C-ra melegítjük. Ekkor 1,95 g (24 mmól) 37 tömeg%-os vizes formaldehidoldatot adunk lassú ütemben cseppenként az elegyhez. A formaldehid hozzáadásának a befejezése után a reakcióelegyet 104-105 ’C-on melegítjük 17 óra hosszat. A reakcióelegy HPLC-vel való elemzése azt mutatja, hogy 1,49 g N-izopropü-N-(foszfono-metil)-glicin van jelen. Kitermelés 70,7%. 5 2. példa Az 1. példában leírt módszert alkalmazzuk, amelynek során 1,42 g (10,0 mmól) l,4-dimetil-2,5- diketopiperazint alakítunk át N-metU-(N-foszfono-metü)-glicinné. A HPLC elemzés azt mutatja, hogy a kitermelés 97%-os. A terméket ioncserélő kromatográfiával elkülönítjük és így 2,93 g terméket kapunk. Kitermelés 80%. 3. példa Az 1. példában megadott módszer szerint járunk el, amelynek során 2,96 g (10,0 mmól) 1,4-dibenzil-2.5- diketopiperazint N-benzil-N-(foszfono-metil)glicinné alakítjuk. Ioncserélő kromatográfiával 1,83 g (35,3 %) terméket különítünk el. Ennél a reakciónál a kiindulási l,4-dibenzil-2,5-diketopiperazin 50%-át változatlanul visszakaptuk. 4. példa Egy 3-nyakú kerekfenekű lombikba, amelyet keverővei, hőmérővel, visszafolyató hűtővel és adagoló tölcsérrel látunk el, beviszünk 114 g (1,0 mól) 2,5- diketopiperazint, 16,4 g (0,20 mól) foszforossavat, 300 ml tömény hidrogénklorid-oldatot és200 ml vizet. A keletkező elegyet keverjük és 110 'C-ra melegítjük. Ekkor 16,2 g (0,2 mól) 37 tömeg%-os formaldehid-oldatot adunk cseppenként az elegyhez 30 perc alatt. A formaldehid adagolása alatt és még 72 óra hosszat utána a hőmérsékletet körülbelül 110 “C-on tartjuk. Ezután az elegyet lehűtjük és az oldatot megelemezzük HPLC-vel az N-(foszfonometil)-glicin mennyiségének a meghatározása érdekében. Az N-(foszfono-metil)-glicin hozama 52% (formaldehid alapra). Az előzőekből látható, hogy a találmány szerinti eljárás előnyös. A találmány keretein belül különböző változtatásokat végezhetünk, amennyiben annak kereteit nem lépjük túl. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (II) általános képletű N-szubsztituált aminometil-foszfonsav-származékok előállítására, ahol R jelentése hidrogénatom, 1 -4 szénatomos alkücsoport vagy fenil-(l -4 szénatomos)-alkil-csoport, azzal jellemezve, hogy egy (I) általános képletű 2.5- diketopiperazin-vegyületet - ahol R jelentése a fenti -foszforossawal és formaldehiddel reagál tatunk savas közegben, 70-120 °C hőmérsékleten. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű kiindulási anyagokat alkalmazunk, ahol R jelentése benzilcsoport, izopropilcsoport vagy hidrogénatom. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű kiindulási anyagokat alkalmazunk, ahol R jelentése izopropilcsoport. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyületet adjuk először a kénsavat, sósavat vagy hidrogén-bro-6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
