202543. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített propán-foszfinsav-vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202543B 5 6 összhangban áll az a megfigyelés, hogy a hippocampusban kialakult utólagos gátlási posztszinaptikus potenciált — amelyet a GABAb mechanizmusra vezetnek vissza — az antagonisták csökkentik. Ezáltal az ideg-impulzus átvitelben gyorsabb szekvencia alakulhat ki. Másrészt azt találták, hogy a depresszió elleni szerekkel végzett krónikus kezelés, valamint az ismételt elektrosokk növeli a GABAb receptorok számát a patkány agykérgében. A receptor-elméletekkel összhangban a GABAb antagonistákkal végzett krónikus kezelésnek ugyanezt a hatást kellene eredményeznie. Ezen és más okok miatt ezért a GABAb antagonisták depressziógátlóként képesek hatni. A találmány szerinti GABAb antagonisták hatása az patkány agykérgi membránokban. Más GABAb antagonistákkal szemben — amilyenek pl. a baclofen — nem potencírozzák az adenilcikláz noradrenalin hatására fellépő aktiválódását patkány agykéreg metszetekben, de antagonizálják a baclofen hatását. A baclofénnél szembeni antagonizmus in vitro elektrofiziológiai modellekben is kimutatható. Ilyen a penicillin által indukált „epilepsziát” mutató hippocampus metszet készítmény, amelyben a baclof an 6 pM koncentrációban gátolja a piramidális sejtek epilepsziához hasonló kisüléseit. A találmány szerinti vegyületek a baclofen hatását kb. 10 —kb. 100 pM koncentrációban antagonizálják. Az antagonizmus in vivo kimutatható a baclofen patkány agykéregben végzett ionoforézisével, mimellett az antagonistákat szisztémásán alkalmazzuk, 10-100 mg/kg dózisban. A baclofen izomrelexáns hatása a rotarod modellben mérve ugyancsak antagonizálható, kb. 30 mg/kg ip. dózisokban. Az antagonisták nemcsak antagonisztikus hatást mutatnak a baclof énnél szemben, de—mint ez várható (1. az előbbieket) —, saját hatással is rendelkeznek mint az endogén GABA antagonistái. így az antagonisták aktívak olyan magatartási modellekben, amelyeket az irodalom antidepresszáns, anxiolitikus és/vagy nootróp tulajdonságok jellemzésére tart számon. Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek aktívak — perorális bevitel után — a Porsolt szerinti úszási próbában, a Geller-tesztben, az egyszeri próbálkozást megengedő lelépéses passzív elkerülési próbában (az egyszeri próbálkozásos változatban) a próba előtti és a próba utáni helyzetekben, a kétrekeszes vizsgálatban és a komplex labirintus próbában. Ezenkívül Rhesus majmokkal végzett kísérletekben az volt megfigyelhető, hogy növekszik a játékosság, nyütság és a csoportba való beilleszkedés, míg az aggódásra mutató jelek száma csökken. Ennek megfelelően az (I) általános képletű vegyületek nootróp, antidepresszív és anxiolitikus szerként alkalmazhatók. Ugyancsak használhatók természetesen baclofen antidótumként is. A találmány főleg olyan (I) általános képletű vegyületekre vonatkozik, amelyekben R jelentése 2-7 szénatomos alkü-, 2-7 szénatomos alkenil-, 2-7 szénatomos alkinil-, (1-4 szénatomos)-alkoxi-(l-4 szénatomos)-alkil-, (1-4 szénatomos)- alkoxi- (1-4 szénatomos)-alkoxi-(l-4 szénatomos)-alkil-, 2-6 szénatomos oxa-, 2-5 szénatomos tia-, 3-5 szénatoa GABAb receptorokon azzal jellemezhető, hogy ID50 értékek alsó határa kb. 10"7 M (mól/liter) a mos oxatia-, 3-5 szénatomos dioxa - vagy 3-5 szénatomos ditia-cikloalkü-csoport, és amelyben azR1, Rz és R3 csoport valamelyikének jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkü-, cikloalkü-, fenü- 5 vagy halogénatommal helyettesített fenil-csoporu vagyR1 ésR2egyikehidroxücsoportésR1,RzésR3 közül a másik kettő jelentése hidrogénatom. A találmány tárgyát képezi az említett vegyületek sóinak —különösen gyógyászati szempontból elfogadható 10 sóinak—előállítása is, az előbbiekben megadott kikötésekkel. A találmány különösen olyan (I) általános képletű vegyületekre és ezek sóira, különösen gyógyászati szempontból elfogadható sóira vonatkozik (az el- 15 őbbiekben megadott kikötésekkel), amelyekben R jelentése 2-12 szénatomos alkil-, pl. etü-, butü-, izobutil-, pentil- vagy izopentil-, 2-7 szénatomos alkenil-, pl. but-3-enil-, 2-7 szénatomos alkinil-, pl. pent-3-inil-, mono- vagy dihidroxi-(2-7 20 szénatomos)-alkü-, pl. 2-(2-hidroxi-)-propü, 2- (l,2-dihidroxi)-propil-, 2-(2-hidroxi)-butil-vagy 1- hidroxi-butil-, mono-vagy di-vagy trihalogén- alfahidroxi-(3-7 szénatomos)-alkü-, pl. 1-hidroxi- 4,4,4-trifluor-butü-, alfa-telített mono-, di- vagy 25 trihalogén-alfa-hidroxi-(3-7 szénatomos)-alkenü-, pl. l-hidroxi-2-fluor-but-2-en-U-, (1-4 szénatomos)-alkoxi-(l-4 szénatomos)-alkü-, pl. 2-etoxietü-, di-(l—4 szénatomos)-alkoxi-(l-4 szénatomos)-alkü-, pl. dietoxi-metü-, alfa-hidroxi-(3-ó 30 szénatomos)-cikloalkü-, pl. 1-hidroxi-ciklobutü-, (3-6 szénatomos)-cikloalkü-(l-4 szénatomos)-alldl-, pl. ciklopropü-metü-, 3-6 szénatomos cikloalkü-alfa-hidroxi-(l-3 szénatomos)-alkil-, pl. 1-ciklobutU-l-hidroxi-metil- vagy 2-(l-4 szénatomos)- 35 alkU-tio-cikloalkil-alfa-hidroxi-(l-4 szénatomos)alkil-, pl. (l-metil-tio-ciklopropü)-(l-hidroxi-)metiL-csoport, Rz jelentése hidrogénatom, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkü-, pl. met ü-csoport, fenü- vagy halogén- 40 atommal (pl. klóratommal) helyettesített fenücsoportés R1 és R3 jelentése hidrogénatom, vagy R1 és Rz közül az egvik jelentése hidroxilcsoport és a másik, valamint R3 jelentése hidrogénatom. 45 Méginkább kitüntetettek azok az (1) általános képletű vegyületek—az előzőekben meghatározott kikötésekkel—és ezek gyógyászati szempontból elfogadható sói, az előzőekben meghatározott kikötésekkel, amelyekben 50 R jelentése 2-7 szénatomos alkü-, 2-7 szénatomos alkenü vagy 2-7 szénatomos alkinil-csoport vagy 1-4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos)-alkü- vagy di-(l —4 szénatomos)-alkoxi-(l-4 szénatomos)-alkü- csoport vagy alfa-, béta-, gamma- vagy 55 delta-hidroxi-(2-7 szénatomos)-alldl- vagy alfa, béta^lihidroxi-(2-7szénatomos)-alkü-csoport, Rz jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkü-, fenil- vagy halogénatommal helyettesített fenücsoportés 60 R1 és R3 jelentése hidrogénatom. Különösen kitüntetettek azok az (I) általános képletű vegyületek — és — az előbbiekben megadott kikötésekkel — ezek gyógyászati szempontból elfogadható sói, amelyekben R jelentése 2-7 65 szénatomos alkil-, 2-7 szénatomos alkenü- vagy 2-4
