202543. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített propán-foszfinsav-vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202543B 39 40 desztilláljuk, míg színtelen olajként 109 g O-etil-P- n-butü-P-dietoxi-metü-foszfinátot kapunk. Fp.: 71,5-74 °C/lxlO'3 mbar. 109 g O-etü-P-n-butü-P-dietoxi-metü-foszfinátnak 160 ml 4,0 mólos vizes sósavval készített oldatát visszafolyatási hőmérsékletre lehűtjük, 2x100 ml dietil-éterrel mossuk és a vizes fázist bepároljuk, miáltal egy színtelen olajat kapunk, amelyből szárítás után vákuumban 51 g n-butilfoszforsavat kapunk. Ezt további tisztítás nélkül lehet felhasználni. 51 g n-butü-foszforsavnak 200 ml diklór-metánnal készített oldatát lehűtjük 10 *C-ra inert atmoszférában mielőtt cseppenként hozzáadnánk 42,3 g trietil-amint. A reakció gyengén exoterm. A reakcióelegyet újból 10 *C-ra hűtjük 1 órán át mielőtt 45,36 g etü-kloroformátot adnánk hozzá. Ennek befejezése után további 200 ml vízmentes diklór-metánt adunk az elegyhez és a szuszpenziót 2 órán át szobahőmérsékleten keverj ük. A keletkezett szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet mossuk vízzel, szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítva színtelen olajat kapunk. Gázkromatográfiás vizsgálat szerint az anyag 99,5%-os tisztaságú. Ily módon 62,7 e O-etü-n-butil-foszfinátot kapunk, fp.: 95 °C/5xlO“2mbar. 15,0 g O-etil-n-butil-foszfinátnak és 5,3 g akrünitrilnek 25 ml abszolút etanollal készített elegyét 10 °C-ra lehűtjük argon atmoszférában és nátriumetoxidnak etanolos oldatával (1,15 g fémnátrium és 50 ml abszolút etanol) kezeljük. A reakció erősen exoterm, ezért jól le kell hűteni. Miután a hozzáadás teljes, a reakció-elegyet szobahőmérsékletre felmelegítjük , majd lassan 60 "C-ig továbbmelegítjük. Végül az oldatot keverjük 60 "C-on, lehűtjük 20 °C- ra és 3,3 g jégecettel kezeljük mielőtt az oldószert vákuumban eltávolítanánk. A visszamaradó olajos zselatinszerű anyagot feloldjuk diklór-metán/víz elegyben, a diklór-metános fázist elkülönítjük és szárítjuk. Az oldószer eltávolításával vüágossárga olajat nyerünk, melyet vákuumba desztillálva, színtelen olajként 16,5 g O-etil-P-n-butil-2-cianoetilfoszfinátot nyerünk. Fp. 120 710’1 mbar. 16,4 g O-etil-P-n-butü-P-2-cianoetil-foszfinátnak 165 ml abszolút etanollal készített oldatát 16,5 g folyékony ammóniával és 3,5 g Raney-nikkellel kezeljük. A szuszpenziót 70-75 *C-on 2 órán át, 100 bar kiindulási nyomáson hidrogénezzük. 20 ’C-ra való hűtés után az elegyet celiten keresztül szűrjük, majd az oldatot etanollal mossuk. A szűrletet és az etanolos mosófolyadékot egyesítjük, bepároljuk miáltal egy halványzöld olajat kapunk, amelyet vákuumban desztillálva, színtelen olajként 16,7 g O-etil-P-3-aminopropil-P-n-butü-foszfinátot kapunk. Fp.: 100 °C/10'2mbar. 64. példa 10,74 g (60 mól) 3-aminopropil-(n-butü)-foszfinsavat feloldunk 65 ml 1 n sósav oldatban, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot először 100 ml acetonból, azután 130 ml n-propanolból átkristályosítjuk, miáltal 11,5 g (89%) 3-aminopropil(n-butil)-foszfinsav hidrokloridot kapunk, melynek op.-ja 190-191 "C. 65. példa 32,7 g 2-cianoetil-dietoxi-metil-foszfinsavnak 300 ml etanollal készített oldatát hozzáadjuk 100 ml ammónia-oldathoz (10%-os, etanolos oldat). Az 5 oldatot 6 g Raney-nikkellel kezeljük és a kapott szuszpeniót 1 bar nyomáson, 45 ’C hőmérsékleten 8 órán át hidrogénezzük. Az elegyet celiten szűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bekoncentráljuk, a kapott gumiszerű anyagot etanolból átkristályosít- 10 juk, majd egy ioncserélő oszlopra (DOWEX 50Wx8,1,19-”,33 mm szita-lyukbőség) felvisszük, íly módon fehér szilárd anyagként 15 g (45,05 %) 3- aminopropü-dietoxi-metil-foszfinsavat kapunk. Op. 210-211*C 15 A kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítjuk elő. Az O-etil-2-cianoetü-dietoximetü-foszfinátot azEP 181833A (1984.okt.12.) leírás szerint állítjuk elő. 20 37,4 g O-etil-2-cianoetil-dietoxi-metil-foszfinátnak 100 ml vízmentes diklórmetánnal készített oldatát inert atmoszférában, szobahőmérsékleten 23,0 g bróm-trimetil-szilánnal kezeljük. A kapott oldatot szobahőmérsékleten, 4 órán át keverjük és a 25 könnyen párolgó anyagokat csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Az olajos maradékot újból feloldjuk 2% vizet tartalmazó 100 ml metanolban. Az oldatot szobahőmérsékleten 16 órán razra bepároljuk és 20 ‘C-on 30 szárítjuk és így 33,1 g 2-cianoetil-dietoximetilfoszfinsavat kapunk, mely egy gumiszerű anyag és amely tisztítás nélkül felhasználható. 66. példa 35 10.000 tabletta előállítása, amelyek 100-100 mg aktív komponenst tartalmaznak és amelyek összetétele a következő: 3-amino-2-hidroxi-propil-(dietoxi-metil)-foszf insav 40 Laktóz Kukoricakeményítő Polietüénglikol 6000 Magnéziumsztearát Tisztított víz 45 Eljárás: A porokat 0,6 mm átmérőjű nyílásokkal rendelkező szitán vezetjük át. A gyógyszer hatóanyagát, a laktózt, a magnéziumsztearátot és a keményítő felét ezután megfelelő keverőben összekeverjük. A ke- 50 ményítő fennmaradó hányadát 40 ml vízben szuszpendáljuk és a szuszpenziót hozzáadjuk egy forrásban lévő szuszpenzióhoz, amely a polietilénglikolt tartalmazza 150 ml vízben. Aképződött pépet hozzáadjuk a por-keverékhez, 55 majd szükség esetén további víz-mennyiség hozzáadásával granuláljuk a keveréket. A granulátumot egy éjjelen át 35°-on szárítjuk, 1,2 mm nyílású szitán töretjük át és 12,8 mm átmérőjű — a felső részén osztóvonallal rendelkező — tablettákká pré- 60 seljük az anyagot. 67. példa 10,000 kapszula előállítása, amelyek 25-25 mg hatóanyagot tartalmaznak és amelyek összetétele a 65 következő: 1,000.00 g 257,00 g 75.00 g 75.00 g 18.00 g q.s. át keverjük, majd szá- 10'3 mbar nyomáson 21
