202542. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 202542B

17

18

8. táblázat

(lg) általános képletű vegyületek

A példa száma

Hozam

Megjegyzések

25.

(20) képletű csoport

67

1,2

26.

(21) képletű csoport

25

3,4

27.

(22) képletű csoport

24

5,6

28.

(23) képletű csoport

25

7,8

Megjegyzések a 8. táblázathoz:

1. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,54 15

(s, 6H), 3,60 (m, 2H), 4,3 (d, 1H), 4,8 (d, 1H), 5,2 (széles, 1H), 5,3 (s, 2H), 5,9 (széles, 1H), 7,0 (d, 1H),

7,1 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 9,0 (s, 1H).

2. A pirimidinium-sót a következőképpen állítjuk elő: 350 mg (2,8 mmól) 4-(metil-tio-pirimidin és 20

2,8 mmól alkil-halogenid szuszpenzióját 1 órán át

80 °C-on tartjuk. A maradékot etil-acetáttal eldörzsöljük, és a kivált szüárd anyagot leszűrjük. NMR- spektrum vonalai ("B” oldószer): 2,52 (s, 3H), 5,6 (s,

2H), 7,5 (s, 1H), 8,1 (d, 1H), 9,0 (d, 1H), 9,62 (s, 1H). 25

3. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,54 (s, 6H), 3,6 (m, 2H), 4,3 (d, 1H), 4,8 (d, 1H), 5,0 (d,

1H), 5,2 (d, 1H), 5,9 (d, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,05 (m, 3H),

7,45 (m, 5H), 8,3 (d, 1H), 8,95 (s, 1H).

4. A kiindulási anyagot a 2. megjegyzésben kö- 30 zöltek szerint állítjuk elő. NMR-spektrum vonalai

(”B" oldószer): 2,74 (s, 3H), 5,36 (d, 2H), 6,8 (m,

2H), 7,4 (m, 5H), 8,12 (d, 1H), 8,93 (d, 1H), 9,6 (s,

1H).

5. NMR-spektrum vonalai ("B” oldószer): 1,54 35

(s, 6H), 3,56 (m, 2H), 4,3 (d, 1H), 4,8 (d, 1H), 5,2 (d,

1H), 5,6 (s, 2H), 5,9 (d, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,05 (s, 1H),

7,24 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 9,0 (s, 1H).

6. A kiindulási anyagot a 2. megjegyzésben közöltek szerint állítjuk elő. NMR-spektrum vonalai 40 ("B" oldószer): 2,74 (s, 3H), 5,87 (s, 2H), 6,9-7,8 (m,

3H), 8,06 (d, 1H), 8,95 (d, 1H), 9,6 (s, 1H).

7. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,54 (s, 6H), 3,6 (m, 2H), 4,4 (d, 1H), 4,8 (d, 1H), 5,2 (d,

1H), 5,8 (s, 2H), 5,95 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,15 (s, 45

1H), 7,7 (s, 2H), 8.3 (d, 1H), 9,0 (s, 1H).

8. A kiindulási anyagot a 2. megjegyzésben közöltek szerint állítjuk elő. NMR-spektrum vonalai ("B” oldószer): 2,74 (s, 3H), 6,12 (s, 2H), 7,7 (s, 2H),

8,3 (d, 1H), 9,1 (d, 1H), 9,7 (s, 1H). 50

29. példa

205 mg (0,5 mmól) 3-(amino-metü)-7-[2-(2- amino-tiazol-4-ü)-2-(/Z/-1 -metoxi-imino)-aceta mido]-cef-3-em-4-karbonsav és 70 pl (0,5 mmól) 55 trietil-amin 2 ml dimetü-formamiddal készített

szuszpenziójához keverés közben, 25 °C-on 185 mg (0,5 mmól), a 28. példa szerint (8. megjegyzés) előállított kvatemer pirimidin-vegyületet adunk. 30 perc elteltével a kapott oldatot bepároljuk, és a maradékot oktadecü-szüán oszlopon, nagynyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk. Az (Ih) képletű vegyületet 33%-os hozammal kapjuk.

NMR-spektrum vonalai ("B” oldószer): 3,6 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,3 (d, 1H),4,8 (d, lH),5,15(m, 1H),

5,85 (széles, 3H), 7,05 (m, 2H), 7,7 (s, 2H), 8,3 (d, 2H), 9,0 (s, 1H).

30. példa

160 mg (0,31 mmól) 3-(etü-amino-metü)-7-[2- (2-amino-tiazol-4-ü)-3 -(/Z/-1 -karboxi-1 -metü-et oxi-imino)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav és 85 pl (0,62 mmól) trietil-amin 2 ml dimetü-formamiddal készített szuszpenziójához keverés közben, 25 °C-on 140 mg (0,62 mmól) N-alkil-4-(metü-tio)pirimidin-reagenst adunk. Az elegyet 2 órán át 45 ”C-on tartjuk, majd az oldószert lepároljuk, és a maradékot preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiával tisztítjuk. Az (Ii) képletű vegyületet kapjuk.

NMR-spektrum vonalai ("B” oldószer): 1,16 (m, 3H), 1,54 (s, 6H), 3,6 (m, 4H), 4,6-5,3 (m, 5H), 5,9 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,2 (m, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,8 (s, 1H).

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

504 mg (4 mmól) 4-(metü-tio)-pirimidin és 375 mg (4 mmól) 2-klór-acetamid szuszpenzióját 3 órán át 90 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet etü-acetáttal eldörzsöljük, és a kapott szüárd anyagot leszűrjük.

NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 2,52 (s, 2H), 8,1 (d, 1H), 8,8 (d. 1H), 9,3 (s, 1H).

31-32. példa

A 29. példában közölt eljárással állítjuk elő 3- (etü-amino-metü)-7-[2-(2-amino-tiazol-4-ü)-2- (/Z/-2-klór-etoxi-imino)-acetamido]-cef-3-em-4- karbonsavból kiindulva a 9. táblázatban felsorolt (Ij) általános képletű vegyületeket.

10