202542. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU202542B

19

20

9. táblázat

(Ij) általános képletű vegyületek

A példa száma

R5j

Hozam, %

Megjegyzések

31.

32.

(10) képletű csoport (24) képletű csoport

12

31

1.2.3

1.2.4

f

Megjegyzések a 9. táblázathoz:

1. 2 g (4,3 mmól) 3-(amino-metU)-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(/Z/-2-klór-etoxi-imino)-acetam ido]-cef-3-4-karbonsav 120 ml metanollal készített 15 oldatához 0,6 ml (4,3 mmól) trietil-amint és 0,14 g

(2,2 mmól) nátrium-ciano-bórhidridet, majd 0,15 ml (2,2 mmól) acetaldehidet adunk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, ezután az oldószert lepároljuk, és a maradékot HP20 gyantán 20

tisztítjuk.

NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,21 (s,

3H), 2,8-3,1 (m, 2H), 3,2-4,2 (m, 6H), 4,2-4,6 (m,

2H), 5,4 (d, 1H), 5,8 (d, 1H), 7,1 (s, 1H).

2. A fentiek szerint 3-(etil-amino-metü)-cef-3- 25 em-vegyületet a 30. példában leírt módon reagáltatjuk a megfelelő kvatemer heterociklusos vegyülettel.

3. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,2 (széles, 3H), 3,5 (széles, 4H), 3,85 (s, 3H), 4,0 (széles, 2H), 4,5 (m, 4H), 5,3 (d, 1H), 5,9 (d, 1H), 7,05 (s, 1H),

7,4 (d, 1H), 7,8 (d, 1H).

4. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,2 (széles, 3H), 3,0-4,0 (m, 6H), 4,2-5,3 (m, 7H), 5,85 (d, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,2 (d, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,7 (s, 1H).

33-34. példa

A 25. példában leírt módon állítjuk elő a megfelelő (metü-tio)-heterociklusos vegyületek felhasználásával a 10. táblázatban felsorolt (la) általános képletű vegyületeket.

10. táblázat

(la) általános képletű vegyületek

A példa

R5a

Hozam, %

Megjegyzések

száma

33.

(25) képletű csoport

42

1,2

34.

(26) képletű csoport

14

3,4

Megjegyzések a 10. táblázathoz: 40

1. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,55 (s, 6H), 3.6 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,7 (d, 1H), 5,1 (d,

1H), 5,2 (d, 1H), 5,9 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,9 (m, 1H),

9,1 (m, 3H).

2. A kiindulási anyagot a következőképpen állít- 45

juk elő: 700 mg (4 mmól) 4-(metü-tio)-pirido[2,3- djpirímidint 20 ml diklór-metánban, szobahőmérsékleten, 1 órán át 582 mg (4 mmól) trimetil-oxónium-tetrafluor-boráttal reagáltatunk. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet bepárol juk. Aszilárd maradé- 50

kot további tisztítás nélkül használjuk fel.

3. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,55 (s, 6H), 3,65 (széles, 2H), 4,37 (s, 3H), 4,6 (d, 1H), 5,0 (d, 1H), 5,2 (d, 1H), 5,9 (d, 1H), 7,0 (s, 1H), 8,0 (ra,

1H), 8,8 (s,lH), 9,45 (m,2H). 55

4. A 2. megjegyzés szerint kapott szilárd maradékot metanolos eldörzsölés után használjuk fel a reakcióban.

35. példa 60

200 mg (0,4 mmól) 3-(amino-metü)-7-[2-(2- amino-tiazol-4-il)-2-(/Z/-1 -karboxi-1 -metü-etoxi -imino)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav és

120 pl (0,8 mmól) trietil-amin 2 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához 25 °C-on, keveréá közben 0,6 mmól megfelelő N-alkil-4-metil-tioheterociklusos vegyületet adunk. 30 perc elteltével az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot oktadecil-szüán oszlopon, preparatív folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk. Az (Ik) képletű vegyületet kapjuk.

NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,54 (s, 6H), 3,6 (m,2H), 4,35 (d, lH),4,8(d, lH),5,2(d, 1H),

5.8 (s, 2H), 5,9 (d, 1H), 7,0 (m, 4H), 7,9 (d, 2H), 8,1 (d, 1H), 8,7 (s, 1H).

A kiindulási anyagként felhasznált 4-(metil-tio)heterociklusos vegyületet a 25. példában (2. megjegyzés) közöltek szerint állítjuk elő.

NMR-spektrum vonalai ("B” oldószer): 2,75 (s, 3H), 6,14 (s, 2H), 7,0 (d, 2H), 8,0 (d, 2H), 8,2 (d, 1H),

8.8 (d, 1H),9,4 (s, 1H).

36-37. példa

A 30. példában leírt eljárással állítjuk elő a megfelelő (metü-tio)-heterociklusos vegyületek felhasználásával all. táblázatban felsorolt (II) általános képletű vegyületeket.

11