202542. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 202542B

gál tatunk. 4-Metoxi-1 -metü-piridazinium-tetrafluor-borátot kapunk.

10. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,53 (széles s, 6H), 4,1 (s, 3H), 4,39 (m, 2H), 5,19 (d, 1H),

5,85 (d, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,37 (dd, 1H), 8,55 (dd, 1H), 5

8,9 (d, 1H).

11. Akiindulási anyagként felhasznált 3-(aminometil)-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(/Z/-metoxÍT imino)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav-trifluor-acetátot a következőképpen állítjuk elő: 5,24 g 10 cefotaxim 440 ml foszfátpufferrel (pH- 6,4) készített oldatához 2,86 g nátrium-azidot és 1,65 g nátrium-jodidot adunk, és az elegyet 70 °C-os fürdőn 4,5

órán át keverjük. Az oldószert csapadékkiválásig bepároljuk, és a maradék pH-ját 2N vizes sósavol- 15 dattal 2,5-re állítjuk. Akivált csapadékot leszűrjük, vízzel, acetonnal, majd éterrel mossuk, végül foszfor-pentoxid fölött szárítjuk. A 3-(azido-metü)-7- [2-(2-amino-tiazol-4-ü)-2-(/Z/-metoxi-imino)acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat kvantitatív 20

hozammal kapjuk.

NMR-spektrum vonalai ("A" oldószer): 3,4 (d,

1H), 3,7 (d, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,95 (d, 1H), 4,4 (d,

1H), 5,15 (d, 1H), 5,78 (d, 1H), 6,75 (s, H).

16 g Raney-nikkel 13 ml metanollal készített 25

szuszpenziójához keverés közben 0 ”C-on 2,96 g 3- (azido-metü)-7-[2-(2-amino-tiazol-4-ü)-2-(/Z/metoxi-imino)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav 14 ml metanollal és 1,13 ml trifluor-ecetsawal készített oldatát adjuk. A habzás megszűnése után az 30 elegyet metanollal hígítjuk, és szűrőpapíron keresztül szűrjük. A szűrletet bepároljuk, és a maradékot nagynyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk. Eluálószerként 79:1:20 térfogatarányú víz/ecetsav/metanol elegyet használunk. A termé- 35 két foszfor-pentoxid fölött szárítjuk. 45%-os hozammal 3-(amino-metü)-7-[2-(2-amino-tiazol-4- il)-2-((Z/-metoxi-imino)-acetamido]-cef-3-em-4- karbonsav-trifluor-acetátot kapunk.

NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 3,5-4,3 40

(m, 4H), 3,9 (s, 3H), 5,15 (d, 1H), 5,85 (d, 1H), 6,75 (s, 1H).

12. Eluálószer: 10:89:1 térfogatarányú meta-11

nol/víz/ecetsav elegy.

13. NMR-spektnun vonalai (”B” oldószer): 3,46 (d, 1H), 3,72 (d, 1H), 3,97 (s, 3H), 4,25 (s. 3H), 4,11 (d, 1H), 4,63 (d, 1H), 5,13 (d, 1H), 5,73 (d, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 8,93 (d, 1H).

14. Eluálószer: 15:84:1 térfogatarányú metanol/víz/ecetsav elegy-15. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 3,43 (d, 1H). 3,69 (d, 1H), 3,97 (s, 3H), 4,19 (s, 3H), 4,23 (d, 1H), 4,66 (d, 1H), 5,12 (d, 1H), 5,69 (d, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,6 (d, 1H).

16. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 3,6-Difluor-piridazint diklór-metánban, szobahőmérsékleten, 15 órán át trimetil-oxóniumtetrafluor-boráttal reagáltatunk. A kapott 3,6-difluor-1 -metü-piridazinium-tetrafluor-borát acetonitrillel készített oldatához 1 ekvivalens nátriumhidrogén-karbonát jelenlétében kloroformos ammónia-oldatot adunk, és az elegyet fél órán át szobahőmérsékleten tartjuk. 3-Amino-6-fluor-2-metil-piridazinium-tetrafluor-borátot kapunk.

17. Eluálószer: 25:74:1 térfogatarányú metanol/víz/ecetsav elegy.

18. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,53 (s, 6H), 3,5 (m, 2H), 3,7 (s, 3H), 3,95 (d, 1H), 4,5 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 5,8 (d, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,3 (s, 2H).

19. A kiindulási anyag előállítása során 2,5-dimetil-3-fluor-pirazint diklór-metánban, szobahőmérsékleten, 5 órán át trimetü-oxónium-tetrafluor-boráttal reagáltatunk. 3-Fluor-l,2,5-trimetil-pirazinium-tetrafluor-borátot kapunk.

20. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,53 (s, 6H), 2,38 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 3,5 (m, 2H), 4,1 (s, 3H), 4,2 (d, 1H), 4,85 (d, 1H), 5,1 (d, 1H), 5,85 (d, 1H). 7,05 (s,lH), 7,9 (s, 1H).

15-16. példa

A 7-14. példában közölt eljárással állítjuk elő a megfelelő 3-(amino-rnetü)-cef-3-em-vegyületekből és a megfelelő klór-heterociklusos vegyületekből a 4. táblázatban felsorolt (Ib) általános képletű vegyületeket.

12

4. táblázat

(Ib) általános képletű vegyületek

A példa

R2b

Hozam, %

Megjegyzés

száma

15.

(12) képletű csoport

35

1

16.-CH2CH2Br

11

2

Megjegyzések a 4. táblázathoz:

1. NMR-spektnun vonalai (”A” oldószer): 2,68 (s, 3H), 3,6 (m, 4H), 4,0-4,8 (m, 4H), 4,25 (s, 3H),

5,15 (d, 1H), 5,81 (d, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,61 (d, 1H),

7,99 (dd,lH), 8,97 (d.lH). 60

2. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 3,6-3,9 (m, 4H), 4,0-4,6 (m, 4H), 4,26 (s, 3H), 5,14 (d,

1H), 5.82 (d, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 8,02 (dd, lH),9,0(d, 1H).

A fenti eljárásban felhasznált kiindulási anyago- 65

kát a következőképpen állítjuk elő:

2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-(/Z/-2-brómetoxi-imino)-ecetsav-etil-észter (2 017 702A sz. nagy-britanniai szabadalmi bejelentés) és 2-merkapto-5-metil-l,3,4-tiadiazol reakciójával és a kapott észter hidrolízisével 2-(2-tritil-amino-tiazol- 4-ü)-2-[(Z)-2-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il-tio)etoxi-iminoj-ecetsavat állítunk elő. NMR-spektrum vonalai (”C” oldószerben): 2,7 (s, 3H), 3,65 (t, 2H), 4,51 (t, 2H), 6,65 (s, 1H), 7,34 (s, 15H).

7