202542. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 202542B 1,0 mmól 2-(2-tritü-amino-tiazol-4-U)-2-[(Z)-2- (5-metü-l,3,4-tiadiazol-2-ü-tio)-etoxi-imino]-ecetsav 2,5 ml diklór-metánnal készített oldatához argon atmoszférában, 0 °C-on 1,0 mmól trietilamint és 1,0 mmól foszfor-pentakloridot adunk, és az elegyet 1,5 órán át keverjük. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot düdór-métában oldjuk. Akapott oldathoz argon atmoszférában 1,0 mmól 7- amino-3-(azido-metü)-cef-3-em-4-karbonsav 2.5 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk (ezt az oldatot előzetesen 0 °C-on 2,0 mmól N,0- bisz(trimetü-szüü)-acetamiddal kezeltük, majd 2 óra alatt szobahőmérsékletre hagytuk melegedni). 1.5 óra elteltével az elegyet diklór-metánnal hígítjuk, a szerves fázist vízzel és vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Ezzel az eljárással állítjuk elő az 5. táblázatban felsorolt (Id) általános képletű vegyületeket. 5. táblázat (Id) általános képletű vegyületek 13 R2d Megjegyzés (12) képletű csoport 1-CH2CH2Br 2,3 Megjegyzések az 5. táblázathoz: 1. NMR-spektrum vonalai ("A” oldószer): 2,68 (s, 3H), 3,64 (m, 4H), 3,92 (d, 1H), 4,46 (d, 1H), 4,48 (m, 2H), 5,2 (d, 1H), 5,8 (d, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,37 (s, 15H). 2. Kiindulási anyagként 2-(2-tritü-amino-tiazol- 4-il)-2-(/Z/-2-bróm-etoxi-imino)-ecetsavat (2 017 702A. sz. nagy-britanniai szabadalmi bejelentés) használunk. 3. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 3,5-3,9 (m, 4H), 4,2-4,5 (m, 4H), 5,16 (d, 1H), 5,76 (d, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,34 (s, 15H). A kapott 3-(azido-metü)-cefem-vegyületet hangyasavban oldjuk, és 50 percig fölöslegben vett Raney-nikkellel kezeljük. Az elegyet diatómaföldön keresztül szűrjük, és a szűrőlepényt 1:1 térfogatarányú vizes metanollal mossuk. A szűrletet bepároljuk, és a maradékot szobahőmérsékleten 5 ml 9:1 térfogatarányú trifluor-ecetsav/víz elegyben oldjuk. 1,5 óra elteltével az oldószert lepároljuk, és a maradékot Diaion HP 20 gyantán kromatografáljuk. Eluálószerként növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó vizes metanolt használunk. A 6. táblázatban felsorolt (le) általános képletű vegyületeket kapjuk. 6. táblázat (le) általános képletű vegyületek 14 R2e Megjegyzés (12) képletű csoport 1-CH2CH2Br 2 Megjegyzések a 6. táblázathoz: 1. NMR-spektrum vonalai (”A" oldószer): 2,67 (s, 3H), 3,62 (m, 6H), 4,47 (t, 2H), 5,15 (d, 1H), 5,86 (d, 1H), 7,0 (s, 1H). 2. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 3,65-3,9 (m, 6H), 4,42 (t, 2H), 5,17 (d, 1H), 5,88 (d, 1H), 6,97 (s, 1H). 17. példa 400 mg 3-(amino-metil)-7-[2-(2-amino-tiazol- 4-il)-2-(/Z/-1 -karboxi-1 -metil-etoxi-imino)-aceta mido]-cef-3-em-4-karbonsav és 190 mg 4-klór-l,7- dimetü-l,8-naftiridinium-tetrafluor-borát 2 ml dimetü-formamiddal készített oldatához szobahőmérsékleten 285 pl trietü-amint adunk. 1 óra elteltével az oldószert lepároljuk, és a maradékot nagynyomású folyadékkromatográfiás úton (adszorbens: oktadecü-szilán, eluálószer: metanol és 2 g/1 koncentrációjú vizes ammónium-karbonát-oldat 3:7 térfogatarányú elegye) tisztítjuk. Az (If) képletű vegyületet 10%-os hozammal kapjuk. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,5 (s, 6H), 2,73 (s, 3H), 3,6 (s, 2H), 4,1 (s, 3H), 4,65 (s, 2H), 5,2 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,8 (dd, 1H). A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 3-Karboxi-4-hidroxi-7-metü-l,8-naftiridint hűtőcsapdával felszerelt csőben 300 *C-r a hevítünk. A kapott 4-hidroxi-7-metü-l,8-naftiridint 100 'C- on 30 percig foszfor-oxi-kloriddal reagáltatjuk. Az így kapott 4-klór-7-metil-l,8-naftiridint diklórmetánban, szobahőmérsékleten 3 órán át trimetüoxónium-tetrafluor-boráttal kezeljük, majd az oldószert lepároljuk, és a maradékot éterrel mossuk. A kapott 4-klór-l,7-dimetü-l,8-naftiridinium-tetrafluor-borátot további tisztítás nélkül használjuk fel a reakcióban. 18-24. példa Az 1. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a 3-(amino-metü)-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2- (/Z/-1 -karboxi-1 -metil-etoxi-imino)-acetamido]cef-3-em-4-karbonsav és a megfelelő kvatemer heterociklusos vegyület reakciójával a 7. táblázatban felsorolt (la) általános képletű vegyületeket. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 8
